ΟΡΜΟΝΟΑΝΤΟΧΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΟΥ (ΑΝΘΕΚΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ)
Συγγραφέας Γεώργιος Σαμέλης Γράφτηκε στις ,
Ο καρκίνος του προστάτου είναι ο συχνότερος καρκίνος στους άνδρες στις ΗΠΑ. Παρ’ όλο το γεγονός ότι ο συγκεκριμένος καρκίνος μπορεί να διαγνωσθεί πρώιμα, υπολογίζεται ότι 335.000 νέες περιπτώσεις εμφανίστηκαν το 1998, εκ των οποίων οι 42.000 απεβίωσαν στις ΗΠΑ.
ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ
Ηλικία: Ο κίνδυνος του να αναπτύξει κανείς καρκίνο προστάτου, αρχίζει να αυξάνεται από την ηλικία των 50 ετών στους άνδρες της λευκής φυλής και οι οποίοι δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό της νόσου, και από την ηλικία των 40 ετών στους άνδρες της μαύρης φυλής και κυρίως σε αυτούς που έχουν ένα συγγενή Α΄ βαθμού (πατέρα ή αδελφό) με καρκίνο προστάτου.
Χημειοθεραπεία ορμονοανθεκτικής νόσου: Μετά την εγκατάσταση ορμονοαντοχής, η μέση επιβίωση είναι 6 – 9 μήνες. Η χημειοθεραπεία δεν έδειξε να ωφελεί στην επιβίωση, αλλά όμως βελτίωσε την ποιότητα ζωής αυτών των ασθενών.
Ανθεκτική νόσος/ Αντιμετώπιση
Σε μία πρόσφατη μελέτη από το GALGB 90006 1, αρχικά αποτελέσματά της αναφέρουν ότι η προσθήκη του Bevacizumab (ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα στον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα) προστέθηκε στον συνδυασμό δοσιταξέλης και εστραμουνστίνης σε ασθενείς με HRPC. Η εστραμουνστίνη χορηγείτο σε δόσεις 280 mg, δύο φορές ημερησίως d1 – d5, δοσιταξέλη 70 mgr/m2 IV d2 και Bevacizumab 15 mgr/kgr d2 σε κύκλο 24 ημερών.
Οι 20 στους 32 ασθενείς είχαν v PSA > 50% (65% των ασθενών). Ως παρενέργειες αναφέρονται 1 ασθενής που παρουσίασε εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση. Έτερος παρουσίασε ΑΕΕ. Υπήρξε μία περίπτωση εμπύρετης ουδετεροπενίας. Αρκετοί ασθενείς είχαν ασθένεια (καταβολή). Υψηλό ποσοστό ουδετεροπενίας παρουσιάστηκε στην πλειοψηφία των ασθενών, η οποία όμως παρήλθε σύντομα.
Η μελέτη συνεχίζεται και τώρα συλλεγονται δεδομένα για το ελεύθερο νόσου διάστημα κλπ.1
Η μιτοχονδριακά συνδεδεμένη πρωτείνη Bcl-2, παρέχει αντίσταση στην απόπτωση και είναι ένας κακός προγνωστικός παράγοντας στον καρκίνο προστάτου. Η Βcl-2 υπερεκφράζεται στον HRPC (ορμονοάντοχο καρκίνο προστάτου) και ενοχοποιείται στην εμφάνιση ορμονοαντοχής.
Σε μία πρόσφατη μελέτη φάσης ΙΙ από το ερευνητικό κέντρο Καρκίνου και Έρευνας του San Antonio στο Τέξας, χορήγησαν το ολιγονουκλεοτίδιο G3139: 7 mgr/Κg/d σε συνεχή έκχυση d1 – d8 μαζί με δοσιταξέλη: 70 mgr/m2 d6 σε ασθενείς με ορμονοάντοχο καρκίνο προστάτου σε κύκλο 21 ημερών.
Οι 4/15 ασθενείς παρουσίασαν PR (27%) στην μετρητή νόσο. v PSA > 50% ευρέθη στους 15/31 (48%) των ασθενών. Grade 3 – 4. oυδετεροπενία εμφάνισαν οι 13/31 (42%). Grade 3 ασθένεια παρουσίασαν 3 ασθενείς (10%). Grade 1 – 2 ασθένεια παρουσίασε το 35% των ασθενών και πυρετό με ουδετεροπενία το 31% των ασθενών. Ο συνδυασμός θα συνεχισθεί σε μελέτη φάσης ΙΙΙ.2
Έτερη μελέτη από το Ann Arbor Πανεπιστήμιο του Μίτσιγκαν των ΗΠΑ, χορήγησαν σε ασθενή με HRPC πακλιταξέλη: 136 mgr/m2 IV d2, εστραμουνστίνη: 280 mg p.os κάθε 8ωρο και ετοποσίδη: 50 mgr/m2 d1 – d14 σε κύκλο 3 εβδομάδων. Η τοξικότητα ήταν παροδική. 5 επεισόδια grade 3 ουδετεροπενίας και 1 grade 3 γαστρεντερικής τοξικότητας.
Η μελέτη συνεχίζεται.3
Σε έτερη πολυκεντρική μελέτη από το MD Anderson και το Memorial, χορηγήθηκε το BMS 247550 (ένα ημισυνθετικό ανάλογο της epithilone-B) το οποίο έδειξε προκλινική δραστηριότητα σε ανθεκτικές και ευαίσθητες καρκινικές κυτταρικές σειρές στο taxol. To ένα σκέλος της μελέτης έλαβε BMS 247550: 36 mgr/m2 IV σε 3 ώρες και το έτερο σκέλος έλαβε την ανώτερη δόση μαζί με εστραμουνστίνη: 280 mgr p.os 3 ώρες ημερησίως d1 – d5 + coumadin: 2 mgr ημερησίως.
Τα φάρμακα ήσαν καλώς ανεκτά με ικανοποιητική τοξικότητα.
Σημαντική καλή δραστηριότητα διαπιστώθηκε με τη χορήγηση του BMS 247550 μόνο του ή σε συνδυασμό με εστραμουνστίνη. Μελέτες φάσης ΙΙΙ απαιτούνται για να δούμε αν βοηθά στην επιβίωση.4
Έτερη πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ από την EORTC, χορήγησαν τη Satraplatin (J4 – 216) ένα καινούριο από του στόματος ανάλογο της πλατίνας, το οποίο έδειξε δραστηριότητα σε ανθεκτικές στην πλατίνα καρκινικές κυτταρικές σειρές. Οι ασθενείς ελάμβαναν είτε JΜ – 216: 100 mgr/m2 d1 – d5 μαζί με πρεδνιζόνη: 10 mg, 2 φορές ημερησίως είτε μόνο πρεδνιζόνη. Σε 50 ασθενείς,αυτοί οι οποίοι έλαβαν τη συνδυασμένη θεραπεία είχαν καλύτερο ελεύθερο νόσου διάστημα και καλύτερη επιβίωση (14,8 έναντι 11,86 μήνες).5
Έτερη μελέτη φάσης ΙΙ από το Wiskonsin Cancer Center μελέτησε την χορήγηση 1α υδροξυβιταμίνης D2 σε ασθενείς με προχωρημένο ορμονοάντοχο καρκίνο προστάτου.
Χορηγήθηκε στους ασθενείς 1α-ΟΗ-D2 σε δόσεις 12,5 micrograms από το στόμα καθημερινώς. Οι δόσεις προσαρμόζοντο ανάλογα σε grade 1 υπερασβεστιαιμία. Το μέσο ελεύθερο νόσου διάστημα σε 20 ασθενείς ήτο 12 εβδομάδες (3 – 102).
Η τοξικότητα ήτο αναμενόμενη, μέτρια υπερασβεστιαιμία και δευτεροπαθή δυσκοιλιότητα και αναστρέψιμη αύξηση της κρεατινίνης. 6/20 (30%) των ασθενών παρουσίασαν σταθερότητα νόσου για διάστημα > 6 μηνών. 1 ασθενής παρουσίασε σταθερότητα νόσου για διάστημα μεγαλύτερο των 2 ετών. Παρετηρήθη μέση επιβίωση 21 μήνες. Για ένα από του στόματος φάρμακο με μικρή τοξικότητα περαιτέρω κλινικές μελέτες απαιτούνται με τα ανάλογα της βιταμίνης D2 μόνα τους ή σε συνδυασμένη θεραπεία . 6
Σε μία πρόσφατη δημοσίευση στο Urology από την Ελληνική Συνεργαζόμενη Ογκολογική Ομάδα, οι ερευνητές χορήγησαν σε 25 ασθενείς με ορμονοάντοχο καρκίνο προστάτου εστραμουνστίνη: 140 mgr, 3 φορές ημερησίως σε συνεχή χορήγηση μαζί με IV χορήγηση μιτοξαντρόνης: 20mg σε κύκλο 2 εβδομάδων. Αναφέρουν 27% ανταπόκριση στις μεταστατικές εστίες (1 πλήρης και 6 μερικές ανταποκρίσεις). Ένα 50% των ασθενών παρουσίασε > 50% ελάττωση του PSA.
Η μέση διάρκεια των ανταποκρίσεων ήταν 9,2 μήνες και η μέση επιβίωση ήτο 15 μήνες. Οι κυριότερες παρενέργειες ήσαν: ουδετεροπενία και θρομβοπενία. Το σχήμα φαίνεται καλά ανεκτό, απαιτούνται όμως περισσότεροι ασθενείς για μελέτη φάσης ΙΙΙ για την καλύτερη αξιολόγηση του συνδυασμού.7
Σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ από το Πανεπιστήμιο του San Francisco στην Καλιφόρνια, χορήγησαν σε 350 ασθενείς με ορμονοάντοχο καρκίνο προστάτου χαμηλές, μέσες και υψηλές δόσεις σουραμίνης (3192, 5320 και 7661 gr/m2). Οι αντικειμενικές ανταποκρίσεις ήσαν 9%, 7% και 15%, αντίστοιχα. Οι ανταποκρίσεις του PSA ήσαν 24%, 28% και 34%, αντίστοιχα. Υπήρξε συσχέτιση δόσης – τοξικότητας. Καταλήγουν οι συγγραφείς ότι αν και οι υψηλές δόσεις σουραμίνης αντιστοιχούν σε αντικειμενικές ανταποκρίσεις στις μεταστατικές εστίες και στο PSA, δεν υπάρχει όμως αντιστοιχία στην επιβίωση ή στο ελεύθερο νόσου διάστημα και η τοξικότητα ήτο ηυξημένη με την υψηλή δόση.8
Σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ από τον Καναδά, χορήγησαν τα αντισένς Ολιγονουκλεοτίδια ISΙS 3521 και ISIS 5132 σε 31 ασθενείς με ορμονοάντοχο καρκίνο προστάτου, με το σκεπτικό ότι τα ΙSIS 3521 και ISIS 5132 είναι αντισένς ολιγονουκλεοτίδια τα οποία αναστέλλουν την πρωτείνη –κινάση C(PKC) alpha και το Raf-1, τα οποία εμπλέκονται στο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την απόπτωση. 15 ασθενείς έλαβαν 43 κύκλους με ISIS 3521 και 16 ασθενείς έλαβαν 48 κύκλους ISIS 5132. Οι κυριότερες παρενέργειες (grade 1 – 2) ήσαν: ασθένεια με λήθαργο στο 21% και 56%, αντίστοιχα.
Καμία αντικειμενική ανταπόκριση ή ανταπόκριση στο PSA δεν επιτεύχθη. Παρατηρήθηκε μόνο σταθερότητα νόσου σε 3 ασθενείς διάρκειας μεγαλύτερης ή ίσης των 5 μηνών. Φαίνεται ότι η ανωτέρω θεραπεία δεν προσφέρει δραστηριότητα σε ασθενείς με ορμονοάντοχο καρκίνο προστάτου.9
Σε έτερη μελέτη από την Φιλανδία χορήγησαν σε 30 ασθενείς με ορμονοάντοχο καρκίνο προστάτου, τυχαιοποιήθηκαν στο να λάβουν 24ωρη έκχυση ιφωσφαμίδης την ημέρα 1 ή 3ωρη IV έκχυση τις ημέρες 1 – 4 σε κύκλο 3 εβδομάδων. Αναφέρουν 1 ασθενή (3%) που είχε φυσιολογικό PSA, 8 (27%) που είχαν μερικές ανταποκρίσεις και 3 (10%) με σταθερότητα νόσου. Το μέσο ελεύθερο νόσου διάστημα ήταν 2,4 μήνες (0 – 17) και η μέση επιβίωση ήτο 13,6 + μήνες (2 – 52). Η τοξικότητα ήταν αποδεκτή.10
Σε μία πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙ από το κέντρο Leon-Berard της Lyon, τυχαιοποίησαν 5 ασθενείς με ορμονοάντοχο καρκίνο προστάτου στο να λάβουν ΙV οξαλιπλατίνη: 130 mgr/m2 σε 2 ώρες, μόνη της ή μαζί με ΙV συνεχή έκχυση 5FU: 1000 mg/m2/ημέρα d1 – d4. Στο σκέλος της οξαλιπλατίνης υπήρχαν μερικές ανταποκρίσεις στο 14% έναντι του 19% στο σκέλος του συνδυασμού. Το μέσο ελεύθερο νόσου διάστημα και η συνολική επιβίωση ήτο 2,6 έναντι 3,4 μήνες, και 9,4 έναντι 11,4 μήνες, αντίστοιχα με καλά ανεκτή τοξικότητα.11
Ερευνητές από την Τσεχοσλοβακία χορήγησαν σε 32 ασθενείς με ορμονοάντοχο καρκίνο προστάτου epirubicin: 30 mgr/m2 IV d1 και etoposide: 50 mg/m2 από το στόμα d1 – d7 μαζί με dexamethasone: 1,5 mgr από το στόμα συνεχώς μέχρι προόδου της νόσου. Το σχήμα επαναμβάνετο κάθε 2 εβδομάδες. Αναφέρουν ελάττωση του PSA μεγαλύτερη του 50% σε 16/32 (50%) ασθενείς με μέσο χρόνο βιοχημικής ενίσχυσης του PSA (4 – 9) 5 μήνες. 4/10 ασθενείς με μετρητή νόσο παρουσίασαν μερική ανταπόκριση.
Η μέση επιβίωση όλων των ασθενών ήτο 10,5 (3 – 35) μήνες. Οι 11/32 (48%) αναφέρουν καλυτέρευση του πόνου τους με μέση διάρκεια ύφεσης του πόνου στους 6 μήνες.12
Μία μελέτη από το Ινστιτούτο Currie και το Νοσοκομείο Georges Pompidou στο Παρίσι δοκίμασε τη δραστηριότητα των ταξανών μαζί ή όχι χορήγηση εστραμουνστίνης σε ανθρώπινα xenografts με καρκίνο προστάτου, τα οποία είχαν υποστεί προηγουμένως χειρουργική στείρωση. Οι ερευνητές αναφέρουν ότι η δοσιταξέλη έδειξε σημαντική αντιογκική δραστηριότητα μεγαλύτερης της μιτοξαντρόνης.
Η εστραμουνστίνη μόνη της είχε ενδιάμεση δραστηριότητα 13
Μία μελέτη από το κέντρο Βιοστατικής του Duke University Medical Center της Βόρειας Καρολίνας των ΗΠΑ σε συνεργασία με το Στατιστικό Κέντρο του CALGB, βρήκε προγνωστικούς παράγοντες για την πρόβλεψη της επιβίωσης σε άντρες με ορμονοάντοχο καρκίνο προστάτου όπως η LDH, η SAP, το Gleason Score, το Performance Status, η Hb και η παρουσία σπλαχνικών μεταστάσεων και ανάλογα οι ασθενείς ταξινομήθηκαν σε 4 ομάδες κινδύνου.
Η παρατηρηθείσα μέση επιβίωση ήτο 7,5, 13,4, 18,9 και 27,2 μήνες για τις 4 ομάδες κινδύνου, ενώ η αντίστοιχη προβλεπόμενη μέση επιβίωση ήτο 8,8, 13,4, 17,4 και 22,8 μήνες, αντίστοιχα, για την κάθε ομάδα κινδύνου αντίστοιχα. Αυτό το μοντέλο μπορεί να είναι χρήσιμο για την πρόγνωση, την ατομική της επιβίωσης ενός ασθενούς, και στο να ενταχθούν και να κατηγοριοποιηθούν αυτοί οι ασθενείς σε τυχαιοποιημένες μελέτες φάσεις ΙΙΙ.14
Σε μία πρόσφατη πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη που δημοσιεύθηκε στο JCO, χορηγήσαν σε 288 ασθενείς με ορμονοάντοχο καρκίνο προστάτου atrasentan (ΑΒΤ -627) ένα ανταγωνιστή του υποδοχέα της ενδοθηλίνης-Α σε p.os ημερήσια χορήγηση. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο να λάβουν θεραπεία με placebo: 2,5 mg ή 10 mg atrasentan.
To μέσο ελεύθερο νόσου διάστημα ήτο μεγαλύτερο στους ασθενείς που έλαβαν 10 mg atrasentan έναντι placebo (183 έναντι 137 μέρες). Το μέσο διάσημα επιβίωσης του PSA ήταν διπλάσιο στους ασθενείς που έλαβαν atrasentan (155 έναντι 72 μέρες). Οι παρενέργειες ήταν ενδιάμεσης βαρύτητος (κεφαλαλγίες, περιφερικό οίδημα και ρινίτιδα). Η από του στόματος χορήγηση του atrasentan φαίνεται να καθυστερεί την επιδείνωση σε ασθενείς με ορμονοάντοχο καρκίνο προστάτου . 15
Σε έτερη μελέτη από την Ιαπωνία χορήγησαν σε 32 ασθενείς με ορμονοάντοχο καρκίνο προστάτου 100 mg/m2 πακλιταξέλη IV μαζί με καρμποπλατίνη: 6 AUC και εστραμουνστίνη: 10 mg/m2 καθημερινά σε κύκλο 4 εβδομάδων. Αναφέρουν ελάττωση του PSA > 50% στο 100% των ασθενών και ελάττωση του PSA > 90% στο 56,7%. Μερικές ανταποκρίσεις αναφέρουν στο 61,6% στις μεταστατικές εστίες. Ελάττωση της κατανάλωσης αναλγητικών αναφέρονται στο 89,9% των ασθενών.
Το μέσο ελεύθερο νόσου διάστημα ήτο 48 εβδομάδες και η μέση συνολική επιβίωση 95 εβδομάδες. Οι κυριότερες τοξικότητες ήσαν αιματολογικές και νευρολογικές.16
Η μελέτη SWOG 9510 δοκίμασε τη χορήγηση 6,5 mgr/m2 Topotecan (αναστολέας της τοποϊσομεράσης –Ι) σε IV συνεχή έκχυση για 21 μέρες σε ασθενείς με ορμονοάντοχο καρκίνο προστάτου. Δεν υπήρξε καμία ανταπόκριση. 5/24 ασθενείς ανέπτυξαν αιματολογική τοξικότητα grade- 4.17
Ερευνητές από τον Καναδά βρήκαν ότι η παρουσία οστεοποντίνης (γλυκοπρωτεΐνη) και η ενίσχυσή της στα ανθρώπινα σωματικά υγρά συσχετίζεται με την παρουσία μεταστάσεων στα οστά ή αλλαχού και με αρνητική πρόγνωση στην επιβίωση ασθενών με ορμονοάντοχο καρκίνο προστάτου.18
Σε μία Ελληνική μελέτη φάσης ΙΙ από το Νοσοκομείο της Λάρισας, 41 ασθενείς με ορμονοάντοχο καρκίνο προστάτου έλαβαν πακλιταξέλη: 60 mgr/m2 εβδομαδιαία μαζί με εστραμουνστίνη: 520 mgr 2 φορές την ημέρα. Αντικειμενικές ανταποκρίσεις παρατηρήθησαν στο 22% των ασθενών (9/41). Η κυριότερη τοξικότητα grade I – II ήτο νευροτοξικότητα.19
Ερευνητές από την Ατλάντα χρησιμοποίησαν βέκτορα αδενοϊού με οστεοκαλσίνη [Ad-Oc-Hsv-Tk] (μία πρωτεΐνη μη κολλαγονική των οστών, η οποία υπερεκφράζεται σε επιθηλιακά κύτταρα καρκίνου προστάτου και καθηλώνεται στους οστεοβλάστες σε τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο προστάτου).
Σε 11 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ορμονοάντοχο καρκίνο προστάτου (2 τοπική υποτροπή, 5 ασθενείς με οστική μετάσταση και 4 με λεμφαδενική μετάσταση) χορηγήθηκε ο αδενοϊός κατευθείαν στους λεμφαδένες τους προσβεβλημένους ή στις οστικές μεταστάσεις. Όλοι οι ασθενείς ανέχθηκαν καλώς την θεραπεία. Στο 63% των ασθενών 7/11 υπήρξε τοπική θανάτωση των καρκινικών κυττάρων, 1 ασθενής παρουσίασε σταθεροποίηση για 311 μέρες, 1 ασθενής είχε ύφεση του πόνου.
Οι ερευνητές εκτιμούν ότι αυτή η μέθοδος γονιδιακής θεραπείας (αν και παθολογοανατομικές και ανοσοιστοχημικές αποδείξεις της απόπτωσης παρατηρήθησαν στα ιστολογικά παρασκευάσματα) της [Ad-Oc-Hsv-Tu] με τον αδενοϊό τον προσδεδεμένο με οστεοκαλσίνη [Αd-Oc-Hsv-Tk] απαιτεί περαιτέρω ερευνητικές μελέτες.20
Συμπερασματικά βλέπει κανείς ότι οι περισσότερες μελέτες φάσης ΙΙ δείχνουν ικανοποιητικά αποτελέσματα. Οι μέχρι τώρα μελέτες φάσης ΙΙΙ δεν έδειξαν ότι οι νεώτεροι θεραπευτικοί συνδυασμοί προσφέρουν όφελος στην επιβίωση αλλά μόνο βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών.
Απαιτούνται καινούργιες μελέτες φάσης ΙΙΙ με τα νεώτερα φάρμακα και τις γονιδιακές θεραπείες για να δούμε αν προφέρουν ουσιαστικό όφελος στην επιβίωση.
REFERENCES
1. J. Picus, S. Halabi, B. Rind et al. The use of bevacizumab (B) with docetaxel (D) and estramustine (E) in hormone refractory prostate cancer (HRPC): Initial results of CALGB 90006. Proceedings of ASCO, Vol. 22, #1578, p. 353, Chicago, May 31 – June 3, 2003.
2. K.N. Chi, R.N. Murray, M.E. Gleave at al. A phase II study of oblimersen sodium (G3139) and docetaxel (D) in patients with metastatic hormone refractory prostate cancer (HRPC). Proceedings of ASCO, Vol. 22, #1580, p. 353, Chicago, May 31 – June 3, 2003.
3. D.C. Smith, B. Hellestedt, E. Kent et al. Phase II trial of paclitaxel, estramustine and etoposide (TEE) in hormone responsive prostate cancer. Proceedings of ASCO, Vol. 22, #1579, Chicago, May 31 – June 3, 2003.
4. W.K. Kelly, M.D. Galsky, E. Small et al. Multi-institutional trial of epothilone B analogue (BMS – 247550) with or without estramustine phosphate (EMP) in patient with progressive castrate – metastatic prostate cancer. Proceedings of ASCO, #1584, Chicago, May 31 – June 3, 2003.
5. C.N. Sternberg, J. Hetherigton, B. Paluchowska et al. EORTC: Randomized phase III trial of a new oral platinum satraplatin (JM-216) plus prednisone or prednisone alone in patients with hormone refractory prostate cancer. Proceedings of ASCO, #1586, Chicago, May 31 – June 3, 2003.
6. G. Liu, G. Wilding, M.S. Staab et al. Phase II study of 1-α-hydroxyvitamine D2 in advanced androgen independent prostate cancer. Proceedings of ASCO, #1585, Chicago, May 31 – June 3, 2003.
7. G.F. Samelis, D. Skarlos, D. Bafaloukos et al. The combination of estramustine and mitoxantrone in hormone refractory prostate cancer. A phase II feasibility study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group. Urology, 61(6): 1211 – 1215, 2003.
8. E.J. Shall, S. Halabi, M.J. Ratain et al. Randomized study of three different doses of suramin administered with a fixed dosing schedule in patients with advanced prostate cancer: results of intergroup 0159, Cancer and Leukemia group B948. Journal of Clinical Oncology, 20(16): 3369 – 3375, August 15, 2002.
9. A.W. Tolcher, C. Reyno, P.M. Veuner et al. A randomized phase II and pharmacokinetic study of the antisense oligonucleotides ISIS 3521 and ISIS 5132 in patients with hormone refractory prostate cancer. Clinical Cancer Research, 8(8): 2530 – 2535, August, 2002.
10. P. Hervonen, T. Lehtnen, T.C. Tammela et al. A randomized dose-finding phase II study on ifosfamide in metastatic hormone-refractory prostate cancer (HRPC). Journal Exp. Clinical Cancer Research, 21(2): 177 – 180, June, 2002.
11. J.P. Droz, X. Muracciole, N. Mothet et al. Phase II study of oxaliplatin versus oxaliplatin combined with infusional 5-Fluorouracil in hormone refractory metastatic prostate cancer patients. Annals of Oncology, 14(8): 1291- 1298, August 2003.
12. K. Odraska, M. Vaculikova, J. Petera et al. in : Biweekly epirubicin, etoposide and low-dose dexamethasone for hormone refractory prostate cancer. International Journal of Urology. 10(7): 387 – 391, July 2003.
13. Ondard S, Legrier ME, Boye K. et al. Activity of docetaxel with or without estramustine phosphate versus mitoxantrone in androgen dependent and independent human prostate cancer xenografts. Journal of Urology, 169(5): 1729 – 1734, May 2003.
14. S. Halabi, E.J. Small, P. Kantoff et al. Prognostic model for predicting survival in men with hormone refractory metastatic prostate cancer. Journal of Clinical Oncology, 21(7): 1232 – 1237, April 2003.
15. M.A. Carducci, R.J. Padley, J. Breul et al. Effect of endothelin-A receptor blockade with atrasentan on tumor progression in men with hormone refractrory prostate cancer: a randomized, phase II placebo-controlled trial. Journal of Clinical Oncology, (21): 679 – 689 February 15, 2003.
16. S. Urakami, M. Igawa, N. Kikumo et al. Comment in Journal of Urology, 168(6): 2451 – 2453, December 2002; Journal of Urology, 168(6): 2444 – 2450, December 2002.
17. C.E. Klein, C.M. Tangen, T.J. Braun et al. SWOG-9510: evaluation of topotecan in hormone refractory prostate cancer. A Southwest Oncology Group Study. Prostate, 52(4): 264 – 268, September 2002.
18. S.J. Hotte, E.W. Winquist, L. Stitt et al. Plasma osteopontin: association with survival and metastasis to bone in men with hormone refractory prostate carcinoma. Cancer, 95(3): 506 – 512, August 1, 2002.
19. A. Athanasiadis, D. Tsavdaridis, S.K. Rigatos et al. Hormone refractory advanced prostate cancer treated with estramustine and paclitaxel combination in Anticancer Research 23 (3c) 3085-8 May-June 2003.
20. H. Kubo, T.A. Cardner, Y. Wada et al. Phase I dose escalation clinical trial of adenovirus vector carrying osteocalci promotor-driven herpes simplex versus thymidine kinase in localized and metastatic hormone refractory prostate cancer. Human Gene Therapy, 14(3): 227 – 241, February 2003.
