Η ΘΕΣΗ ΤΟΥ HERCEPTIN ΣΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ
Συγγραφέας Γεώργιος Σαμέλης Γράφτηκε στις ,
Το Herceptin είναι ένα εξανθρωπισμένο αντίσωμα κατευθυνόμενο έναντι της Her-2 ογκοπρωτεϊνης. Η Her-2 ογκοπρωτεϊνη υπερεκφράζεται περίπου στο 25% των ασθενών με καρκίνο μαστού. Έχει υψηλή ειδικότητα.
Σε αναδρομικές μελέτες βρέθηκε ότι η υπερέκφραση του Her-2 new γονιδίου συνοδεύται από μικρή επιβίωση, περισσότερο επιθετικούς όγκους, ηυξημένο ποσοστό υποτροπών, βραχύτερο χρόνο υποτροπών και πτωχή ανταπόκριση στην χημειοθεραπεία.
ΜΕΛΕΤΕΣ ΦΑΣΕΙΣ ΙΙ ΚΑΙ ΙΙΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ HERCEPTIN ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟ Ή ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΜΑΣΤΟΥ
Σε μία πρόσφατη μελέτη από το ASCO, οι ερευνητές αναφέρουν καρδιακή προστασία με τη χορήγηση Herceptin + Caelyx (Liposomal pegylated doxorubicin).
Σε 22 ασθενείς συνέκριναν την καρδιακή λειτουργία στην αρχή και μετά 4 κύκλους ΧΜΘ. Εδείχθη ότι η LVEF (το κλάσμα εξώθησης) είχε μια πτώση 3,6%. 8 ασθενείς και 1 ασθενής ανέπτυξαν grade-1 και grade-2 τοξικότητα αντίστοιχα(1).
Σε μια μελέτη φάσης ΙΙ από το Pittsburg Cancer-Center, σε 40 ασθενείς με μετρητή νόσο από μεταστατικό Ca μαστού, και υπερέκφραση του Her-2 (+++), έλαβαν Carboplatine: AUC: 5 μαζί με Ντοσιταξέλη: 75 mgr/m2 και Herceptin: 4 mg/Kgr* d1 και ακολούθως 2 mgr/kgr* εβδομαδιαία. Ανεφέρθη συνολική ανταπόκριση στο 82% εκ των οποίων 14/40 (37%) CR, και 17/40 (45%) είχαν PR. Η μέση ετήσια επιβίωση ήτο 93%. Η τοξικότητα ήταν καλά ανεκτή(2).
Σε μία μεγάλη μελέτη από το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Oulu της Φιλανδίας, 606 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν 8 εβδομαδιαίες ΧΜΘ με βινορελπμπίνη: 25 mgr/m2 ή 3 κύκλους ντοσιταξέλης: 100 mgr/m2 σε ασθενείς με HER (+) με FISH μέθοδο. Είχαν μια δεύτερη τυχαιοποίηση με Herceptin: 2 mgr/kgr* για 9 εβδομαδιαίες χημειοθεραπείες, οι οποίοι έλαβαν συγχρόνως τη βινορελμπίνη ή ντοσιταξέλη έναντι μιας ομάδος ελέγχου που δεν έλαβε καθόλου Herceptin. 3 εβδομαδιαίοι κύκλοι με CEF-60 δόθηκαν μετά την βινορελμπίνη, ντοσιταξέλη, βινμπλαστίνη + Herceptin, ντοσιταξέλη + Herceptin.
Οι γυναίκες με ER(++) έλαβαν ταμοξιφένη για 5 έτη.
Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν με MUGA Scanning για έλεγχο του κλάσματος εξώθησης κατά τη διάρκεια του τελευταίου κύκλου της ΧΜΘ και 6 μήνες μετά το τέλος της ΧΜΘ.
Οι ερευνητές καταλήγουν ότι η χορήγηση Herceptin μαζί με βινορελμπίνη ή ντοσιταξέλη για 9 εβδομαδιαίες ΧΜΘ δεν έχει κάποια καρδιακή επιπλοκή αναφορικά το κλάσμα εξώθησης και μπορεί να χορηγείται άφοβα πριν από 3 κύκλους CEF 60 σαν συμπλήρωμα χημειοθεραπείας(3).
Σε μία μελέτη φάσης ΙΙ από την Ιταλία χορήγησαν (σε 42 γυνάικες με προχωρημένο Ca μαστού, οι οποίες υπερέκφραζαν το Her-2 new). Ντοσιταξέλη: 75 mgr/m2 κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους και Herceptin: 2 mgr/kgr* εβδομαδιαία μέχρι την πρόοδο της νόσου, ή εμφάνιση ανεπιθύμητης τοξικότητας.
Αναφέρουν 28/42 (67%) συνολικές ανταποκρίσεις με 7/42 (17%) πλήρεις ανταπόκρισεις και 21/42 (50%) μερικές ανταπόκρισεις, ενώ 7/42 (17%) είχαν σταθερότητα νόσου και 7/42 (17%) είχαν πρόοδο νόσου.
Το μέσο ελεύθερο νόσου διάστημα και η μέση διάρκεια των ανταποκρίσεων ήταν 9 και 12 μήνες αντίστοιχα. Κλινική καρδιοτοξικότητα grade-3 ενεφανίσθη σε μία ασθενή.
Η κυριώτερη grade 3/4 τοξικότητα ήταν ουδετεροπενία (76% των ασθενών) χωρίς εμφάνιση εμπυρέτου ουδετεροπενίας(4).
Σε μια μελέτη από τη Γερμανία χορήγησαν σε 58 ασθενείς με μεταστατικό Ca μαστού [οι οποίες υπερέκφραζαν το HER-2 (+3 DAKO Hercep test) στο 89% και 2+/ Fish + στο 11%]. Πακλιταξέλη: 90 mgr/m2 σε 6 εβδομαδιαίες δόσεις και Herceptin: 2 mgr/kgr* χορηγούμενη το λιγώτερο για 48 εβδομάδες, μέχρι εμφάνισης επιδείνωσης της νόσου.
Η αναφερομένη τοξικότητα grade ? 2 ήτο: λευκοπενία (28%), αναιμία (36%). Το (61%) ενεφάνισε αλωπεκία και σπανιώτερα ενεφανίσθη μυαλγία (10%). Περιφερική νευροπάθεια (12%), ναυτία και εμέτους (10%). Υποχώρηση της νόσου αναφέρεται σε 34 περιπτώσεις (69%), συμπεριλαμβανομένων και 10 (20%) με πλήρη υποχώρηση της νόσου. Η μελέτη είναι σε εξέλιξη(5).
Ως γνωστό το Herceptin προσφέρει σημαντική αύξηση της επιβίωσης σε ασθενείς με μεταστατικό Ca μαστού. Αυτό όμως συνοδεύεται σπανίως με καρδιοτοξικότητα όταν συνδυάζεται με Adriamycin (27%) και πακλιταξέλη (13%).
Ερευνητές από το Jackson Memorial Hospital του Μαϊάμι σε 42 γυναίκες με τοπικά προχωρημένο και φλεγμονώδη Ca μαστού. Χορήγηση ως neoadjuvant – θεραπεία Herceptin: 2 mgr/kgr* εβδομαδιαία για 12 εβδομάδες μαζί το ντοσιταξέλη: 70 mg/m2 και πλατίνα: 70 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες μαζί με GCSF: 5 mgr/kgr* εως τα λευκά >10.000, και ερυθροποιητίνη 40.000 ΥΔ/εβδομαδιαίως. Μετά τη συμπλήρωση του σχήματος οι ασθενείς χειρουργήθηκαν και ακολούθως έλαβαν 4 κύκλους AC, και ακολούθως ακτινοθεραπεία.
Τα κλάσματα εξώθησης μετρήθηκαν με MUGA scan πριν την neoadjuvant ΧΜΘ, μετά το χειρουργείο και μετά την ακτινοθεραπεία. Οι 37 ασθενείς συμπλήρωσαν το neoadjuvant σχήμα. Η καρδιοτοξικότητα ήτο η ακόλουθη: Grade 0 20 (54%), Grade-Ι 7 (19%), Grade-II 3 (24%), Grade-III 1 (3%), Grade-IV 0 (0%). 22 ασθενείς συμπλήρωσαν την ακτινοθεραπεία και είχαν τρίτο MUGA scan. Η καρδιοτοξικότητα ήτο: Grade 0 10 (45%), Grade-I 7 (32%), Grade-II 5 (23%), Grade-III 0 (0%), Grade-IV 0 (0%).
Η καρδιοτοξικότητα με το neoadjuvant σχήμα Herceptin – ντοσιταξέλη/πλατίνα είναι συνήθης αλλά όχι κλινικά σημαντική, και εμφανίζεται συνήθως σε λεπτόσωμες γυναίκες(6).
Σε άλλη πολυκεντρική μελέτη από την Βραζιλία σε 32 ασθενείς με μεταστατικό Ca μαστού (που υπερεκφράζουν το HER-2-new), σταδίου ΙΙΙΑ και ΙΙΙΒ χορήγησαν Herceptin: 2 mgr/kgr*/εβδομάδα για 14 εβδομάδες, μαζί με 2 κύκλους ντοσιταξέλης: 36 mgr/m2 εβδομαδιαία για 6 εβδομάδες, 2 εβδομάδες STOP και ακολούθως άλλες 6 εβδομάδες.
Στους 27 αξιολογήσιμους ασθενείς, αναφέρθηκαν 19/27 (70%) συνολικές ανταποκρίσεις με 26% CR και 44% PR. Οι παθολογοανατομικές πλήρεις υφέσεις ήταν 3/27 (11%). Μόνο μια ασθενής έκανε grade IV τοξικότητα (οίδημα ανά σάρκα). Οι συνηθέστερες grade-III τοξικότητες ήσαν αλωπεκία (11%), ουδετεροπενία (7%), και κεφαλαλγία (7%)(7).
Σε έτερη μελέτη από το San Francisco μελέτησαν τη δράση του Herceptin σε γυναίκες μεγαλύτερες ή μικρότερες των 50 ετών. Συγκεκριμμένα: στη μελέτη Η0648 g (Αμερική) εδείχθη ότι η προσθήκη χημειοθεραπείας στο Herceptin έχει καλύτερα αποτελέσματα απ’ ότι η χημειοθεραπεία μόνη της. Στη γενομένη μεταανάλυση βρέθηκε ότι οι γυναίκες <50 ετών που έλαβαν χημειοθεραπεία και Herceptin είχαν συνολική ανταπόκριση στο 55% έναντι μόνο 33% αυτών που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία. Το ίδιο εδείχθη και επί γυναικών >50 ετών που είχαν αντίστοιχα 46% και 30% συνολική ανταπόκριση.
Αναφορικά με την επιβίωση, τα ποσοστά στις ηλικίες <50 ετών ήσαν 29 έναντι 23 μηνών σε 29 (χημειοθεραπεία + Herceptin) έναντι 23 μήνες (μόνο ΧΜΘ) και στις μεγαλύτερες των 50 ετών 22,9% και 18,4% αντίστοιχα. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το Herceptin βοηθά τις νέες και τις μεγαλύτερες γυναίκες με προχωρημένο Ca μαστού που υπερεκφράζουν το Her-2-new(8).
Ερευνητές από την Βοστώνη των ΗΠΑ αναφέρουν σε 153 γυναίκες που έλαβαν Herceptin μόνο του ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βρέθηκε ένα 34% των ασθενών που παρουσίασε μετάσταση στο ΚΝΣ. 16 μήνες μετά τη διάγνωση και 6 μήνες μετά τη θεραπεία με Herceptin. Ενα 5% των ασθενών με μετάσταση στο ΚΝΣ παρουσίασε διήθηση των λεπτομηνίγγων. Η μέση επιβίωση μετά την ένδειξη μετάστασης στο ΚΝΣ ήτο 13 μήνες.
Η εμφάνιση μετάστασης στο ΚΝΣ είναι συνήθης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Herceptin, και αυτό οφείλεται είτε σε προεπιλογή του ΚΝΣ από το Her-2+καρκινικά κύτταρα, είτε σε φτωχή διαπερατότητα του Herceptin στο ΚΝΣ είτε σε μακρότερη επιβίωση των ασθενών από Herceptin και αργότερα μετάσταση στο ΚΝΣ(9).
Παρόμοια μελέτη από την Ιατρική Σχολή του New Jersey των ΗΠΑ αναφέρουν ότι μια ασθενής ανέπτυξε εγκεφαλική μετάσταση όντας υπό χημειοθεραπεία με Herceptin, και ενώ ανταποκρίθηκε στις μεταστάσεις που είχε στο ήπαρ, στους πνεύμονες και στα οστά. Τούτο πιθανώς οφείλεται στην αποτυχία στο Herceptin να διαπεράσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Και εδώ θα πρέπει να επικεντρώσει κανείς τις προσπάθειες στην ανακάλυψη θεραπειών με μονοκλωνικά αντισώματα που θα διαπερνούν τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό(10).
Σε έτερη μελέτη από την Ινδιανάπολη των ΗΠΑ χορήγησαν τον συνδυασμό γεμσιταμπίνης και Herceptin σε ασθενείς με Her-2(*) μεταστατικό Ca μαστού, χωρίς να έχουν λάβει κάποια προηγούμενη χημειοθεραπεία, αναφέρθηκαν συνολικές ανταποκρίσεις στο 71% και μέση διάρκεια ανταποκρίσεων 11 μήνες(11).
Σε έτερη ελληνική μελέτη σε 26 γυναίκες με μεταστατικό Ca μαστού που υπερεκφράζουν το Her-2-new, χορήγησαν εβδομαδιαίως πακλιταξέλη: 70-90 kgr/m2 και Herceptin: 2 mg/kgr*/εβδομαδιαίως. Μέσος αριθμός κύκλων 28 (8 – 72) εβδομαδιαίως για την πακλιταξέλη και 59 (14 – 150) εβδομάδες για το Herceptin.
2 ασθενείς (8%) και 14 (54%) είχαν πλήρεις και μερικές ανταποκρίσεις αντίστοιχα με συνολικές ανταποκρίσεις 62% και μέση επιβίωση 34+ μήνες.
Grade 3/4 τοξικότητα ήσαν: αλωπεκία (46%), νευροτοξικότητα (15%), λευκοπενία (12%), και ουδετεροπενία (12%)(12).
Σε μια πιλοτική μελέτη φάσης ΙΙ μελέτη από την Ιταλία χορήγησαν ντοσιταξέλη: 75 mgr/m2 κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους και Herceptin: 2 mgr/kgr* εβδομαδιαίως. Συνολικές ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν στο 70% των ασθενών (1 πλήρη ανταπόκριση και 15 μερικές ανταποκρίσεις) σε 23 αξιολογήσιμους ασθενείς. Κλινική καρδιοτοξικότητα grade III παρουσίασε 1 ασθενής. Οι κυριώτερες Grade III/IV τοξικότητες ήσαν ουδετεροπενία στο 80% τω κύκλων(13).
΄Ετερος συνδυασμός του Herceptin που δοκίμασαν στο Πανεπιστήμιο του Chicago σε φάση-Ι, ήταν η χορήγηση IL-2 1,25 . 106 – 15 . 106 ΙU/m2 σε escalating dose μαζί με Herceptin IV πριν τη χορήγηση του IL-1 mg – 8 mgr/kgr* εβδομαδιαίως. 45 ασθενείς εισήλθαν στη μελέτη. Κυριώτερη τοξικότητα ήσαν πυρετός, χειλίτιδα, ασθένεια. Δεν υπήρξε grade 3-4 πνευμονική τοξικότητα. 4 μείζονες ανταποκρίσεις παρετηρήθησαν σε ασθενείς με Ca μαστού. Φαίνεται ότι ο συνδυασμός είναι καλά ανεκτός. Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται προς βελτίωση της πνευμονικής τοξικότητας(14).
Αναφορικά με την καρδιοτοξικότητα του Herceptin. Η καρδιολογική Κλινική του Memorial – Sloan – Kettering Cancer – Center, αναφέρει ότι ο κίνδυνος καρδιοτοξικότητας από το Herceptin είναι 4% ως μονοθεραπεία και 27% όταν χορηγείται σε συνδυασμό με ανθρακυκλινη και κυκλοφωσφαμίδη.
Οι αναφερόμενες κλινικές εκδηλώσεις με το Herceptin είναι παρόμοιες με αυτές που αναπτύσσουν οι ασθενείς που λαμβάνουν ανθρακυκλίνες, όπως μυοκαρδιοπάθεια, ταχυκαρδία, έκτακτες συστολές, δύσπνοια η οποία οδηγεί και σε συμφοριτική καρδιακή ανεπάρκεια.
Με τη διακοπή του Herceptin παρέρχονται και οι παρενέργειες. Η παθογένεια και οι υπεύθυνες ιστολογικές διαταραχές της καρδιοτοξικότητας με Herceptin είναι υπό διερεύνηση.
Η πρώιμη διάγνωση της καρδιοτοξικότητας περιλαμβάνει τη μέτριση του injection fraction πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι περισσόστεροι ασθενείς καλυτερεύουν με την προσωρινή διακοπή του Herceptin ή την συμπτωματική θεραπεία, και μπορούν να συνεχίσουν να λαμβάνουν το Herceptin(15).
΄Ετερη παρόμοια μελέτη από το Breast Cancer στο Baylor College του Χιούστον στο Texas. Βρήκαν εμφάνιση καρδιομυοπάθειας σε ασθενείς που λάμβαναν συνδυασμένη θεραπεία με Herceptin και ανθρακυκλίνη ήταν στο 27%, η οποία ήταν αντιστρεπτή(16). Αναφορικά με την παθοφυσιολογία της καρδιοτοξικότητας από το Herceptin, πιθανόν τα erb-2 μονοκλωνικά αντισώματα προκαλούν το καρδιοτοξικό τους αποτέλεσμα στην επιφάνεια των καρδιακών μυικών κυττάρων και εκτός του πυρήνος. Ακόμη πιθανόν οι ανθρακυκλίνες επηρεάζουν τον υποδοχέα της erb-2-erb-4 νευρογιλίνης και πιθανόν υπάρχει συνεργικό αποτέλεσμα(17).
Ερευνητές από τον Καναδά αναφέρουν ότι 400 ασθενείς με μεταστατικό Ca μαστού που υπερεκφράζουν τον HER-2 τυχαιοποιήθηκαν στο να λάβουν θεραπεία σε Herceptin μαζί, με ή όχι χημειοθεραπεία, και συμπλήρωσαν το ερωτηματολόγιο EORTC QLQ-30 σχετικά με την ποιότητα ζωής.
Στατιστικά βρέθηκε μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβε τον συνδυασμό χημειοθεραπείας και Herceptin αναφέρει βελτίωση της ποιότητας ζωής των απ’ ότι οι ασθενείς που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία.(18)
Σε μια ερευνητική μελέτη από την Φλωρίδα των ΗΠΑ, αναφέρουν ότι: τα καρκινικά κύτταρα από Ca μαστού που υπερεκφράζουν το HER-2-new, συχνά χαρακτηρίζονται από επιθετική και πτωχής πρόγνωσης νόσο και εμφάνιση ανθεκτικότητας στη χημειοθεραπεία η οποία επιτείνει την απόπτωση.
Η Geldanamycin και το λιγότερο τοξικό της ανάλογα η 17-allylamino-17-demethoxy-geldanamycin (17 AAG) είναι αντιβιοτικά της ansamycin.
Σε αυτή τη μελέτη αναφέρουν ότι τα καρκινικά κύτταρα που υπερεκφράζουν το HER-2 είναι 10 – 100 φορές πλέον ευαίσθητοι το 17 AAG από τα καρκινικά κύτταρα που εκφράζουν χαμηλές συγκεντρώσεις HER-2. Πιστεύεται ότι 17 AΑG μπορεί να είναι χρήσιμο για τη θεραπεία των καρκινικών κυττάρων από μαστό που υπερεκφράζουν το HER-2-new γονίδιο.
Αυτές οι παρατηρήσεις έχουν κλινική σημασία διότι μπορέι να βρεθούν ασθενείς που θα οφεληθουν από τη χορήγηση του 17 ΑΑG και μπορεί να εξηγηθεί η αντίσταση στο Herceptin που εμφανίζουν αρκετοί ασθενείς(19).
Τέλος, σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ από την ομάδα του M. Marty (Μ 770001) τυχαιοποίησαν 188 γυναίκες με υπερέκφραση του Her-2 new και μεταστατικό καρκίνο μαστού στο να λάβουν είτε τον συνδυασμό Ντοσιταξέλης: 100 mgr/m2 κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους μαζί με Herceptin: 4 mgr/kgr* (αργότερα 2 mgr/kgr*) εβδομαδιαία μέχρι υποτροπής, είτε να λάβουν μόνο θεραπεία με Ντοσιταξέλη: 100 mgr/m2 για 6 κύκλους.
Αναφέρουν ότι το μέσο ελεύθερο νόσου διάστημα ήταν 10,6 (συνδυασμός) έναντι 6,1 μήνες.
Η δε μέση επιβίωση 27,7 έναντι 18,3 μήνες (μονοθεραπεία). Οι συνολικές ανταποκρίσεις ήσαν 61% (συνδυασμός) έναντι 36% (αυτές που έλαβαν μόνο Ντοσιταξέλη). Η τοξικότητα ήταν καλά ανεκτή και μόνο μία ασθενής παρουσίασε κλινική καρδιοτοξικότητα η οποία παρήλθε μετά τη διακοπή του Herceptin.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Από τις μέχρι τώρα μελέτες φάσεις ΙΙ – ΙΙΙ φαίνεται ότι η προσθήκη του Herceptin στα κλασικά χημειοθεραπευτικά σχήματα σε γυναίκες με προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο μαστού που υπερεκφράζουν το Her-2 new γονίδιο φαίνεται ότι αυξάνει τις αντικειμενικές ανταποκρίσεις, την επιβίωση και βελτιώνει την ποιότητα ζωής τους χωρίς ιδιαίτερα σημαντική εμφάνιση κλινικής καρδιοτοξικότητας.
ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ
Αναμένονται τα αποτελέσματα των τυχαιοποιημένων μελετών φάσης ΙΙΙ συμπληρωματικής (adjuvant) χημειοθεραπείας σε γυναίκες που υπερεκφράζουν το Her-2 γονίδιο για να δούμε κατά πόσο η προσθήκη του βοηθά στην αύξηση του ελευθέρου νόσου διαστήματος και στην επιβίωση των γυναικών με καρκίνο μαστού. Ακόμη, στο μέλλον αναμένεται ότι ο συνδυασμός του Herceptin με άλλα μονοκλωνικά αντισώματα, γονιδιακές θεραπείες, αντιαγγειογενετικούς παράγοντες κλπ. θα αλλάξει ριζικά την θεραπευτική στρατηγική μας σε γυναίκες με καρκίνο μαστού.
REFERENCES
1. A.C. Wolff, M. Bonetti, JA Sparano et al: in Cardiac Safety of trastuzumab (II) in combination with pegylated liposomal doxorubicin and Docetaxel in HER-2 positive metastatic breast cancer in the Proceedings of 39th ASCO, May 31- June 3, Chicago 2003.
2. A.M. Brufshy, D. Cleary, C. Fuchs et al: in first line chemotherapy for metastatic breast cancer with docetaxel, carboplatin and trastuzumab: a phase II trial in the Proceedings of 39th ASCO, May 31- June 3, Chicago 2003.
3. H. Joeusuu, T. Alanko, P. Bono, et al. In transtuzumab shows no short-term cardiac toxicity when given concomitantly with single-agent vinorelbine or docetaxel as adjuvant treatment for early breast cancer. In the Proceedings of 39th ASCO, May 31- June 3, Chicago 2003.
4. F. Montemurro, G. Choa, R. Faggiulo et al. In a phase II study of three weekly docetaxel and weekly transtuzumab in HER-2 overexpressions advanced breast cancer. In the Proceedings of 39th ASCO, May 31- June 3, Chicago 2003.
5. M. John, R. Kriebel-Sehmott et al. In: Trastuzumab combined with weekly paclitaxel treatment in metastatic breast cancer. in the Proceedings of 39th ASCO, May 31- June 3, Chicago 2003.
6. FI. De Zarraga, P. Dolmy, I Reis et al. In Cardiotoxicity of neoadjuvant trastuzumab docetaxel and cisplatin is related to BMI in the Proceedings of 39th ASCO, May 31- June 3, Chicago 2003.
7. J. Bines, A. Murad, S. Cago et al: in Multicenter brazilian study of weekly docetaxel and trastuzumab as primary therapy in stage III, HER-2 overexpression breast cancer in the Proceedings of 39th ASCO, May 31 – June 3, Chicago 2003.
8. V.E. Paton, P Ulpin, G. Lieberman et al. Transtuzumab (H) benefits both younger and older women with HER-2 positive MBC. In the Proceedings of 39th ASCO, May 31- June 3, Chicago 2003.
9. Bendell JC, Domchek SM, Burstein HJ et al. In Central nervous system metastases in women who receive trastuzumab – based therapy for metastatic breast carcinoma. In Cancer 2003 Jun 15; 97(12): 2972-7.
10. Lindrud S, Orlick M, Barnard N et al: In Central nervous system progression during sustemic response to trastuzumab humanized anti HER-2-new antibody, plus paclitaxel in woman with refractory metastatic breast cancer. In Breast J. 2003. May – Apr; 9(2): 116-9.
11. Sledge GW Jr in: Gemcitabine combined with paclitaxel or paclitaxel/ trastuzumab in metastatic breast cancer; in Seminars in Oncology 2003 Apr; 30 (2 Supl 3): 19-21.
12. Christodoulou C., Klouvas G, Pateli A et al; Prelonged administration of weekly paclitaxel and trastuzumab in patients with advanced breast cancer; in Anticancer Res 2003 Jan-Feb; 23 CLB: 737-44.
13. Montemurro F, Choa G, Faggiulo et al: Safety and activity of docetaxel and trastuzumab in HER-2 overexpresing metastatic breast cancer: a pilot phase II study; in Anat J Clinical Oncology 2003 Feb; 26(1): 95-7.
14. Fleming GF, Meropol NJ, Rosner GL et al. in A phase I trial of escalation doses of trastuzumab combined with daily subcutaneous interleukin 2: report of Cancer and Leukemia Group B 9661 in Clinical Cancer Res 2002. Dec; (12): 3718-27.
15. Keefe DN in: Transtuzumab – associated Cardiotoxicity; Cancer 2002 Oct 1; 95 (7): 1592-600.
16. Tham YL, Verani MS, Chang J. In: Reversible and irreversible cardiac dysfunction associated with transtuzumab in breast-cancer; Breast Cancer Res. Treat. 2002 Jul; 74(2): 131-4.
17. Schneider JW, Chang AY, Garzart A. In Trastuzumab cardiotoxicity: Speculations regarding pathophysiology and tarrgets for further study. Seminars in Oncology 2002 Jun; 29 (3 Suppl 11): 22-8.
18. Osoba D, Slanon DJ, Burchmore M et al. Effects on quality of life of combined trastuzumab and chemotherapy in women with metastatic breast cancer. J Clin. Oncol 2002 Jul 15; 20(14) 3106-13.
19. Munster PN, Marchion DC, Basso AP et al: in Degradation of HER-2 ansamycins induces growth arrest and apoptosis in cells with HER-2 overexpression via a HER-3, phosphatidylinositol 3 kinase-AUT-dependent pathway. Cancer Res 2002 Jun 1; 62(11): 3132-7.
