Νεότερα φάρμακα στη θεραπεία του καρκίνου του στομάχου
Συγγραφέας Γεώργιος Σαμέλης Γράφτηκε στις ,
Παγκοσμίως ο καρκίνος του στομάχου είναι ο συχνότερος καρκίνος μετά τον καρκίνο του πνεύμονα. Σύμφωνα με τα στατιστικά δεδομένα των ΗΠΑ η επίπτωση του καρκίνου του στομάχου μειώθηκε αισθητά σε όλες τις ηλικιακές ομάδες από 2-7% κατ’ έτος. Επίσης, οι θάνατοι από καρκίνο στομάχου μειώθηκαν στο 20% συγκριτικά με αυτούς του 1930. Παρ’ όλα αυτά όμως παραμένει η δεύτερη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως. Η θνησιμότητα από αυτόν τον καρκίνο είναι υψηλή στην Κόστα Ρίκα (61 θάνατοι/100.000 κάτοικοι), στην Ανατολική Ασία (Χόνγκ Κόνγκ, Ιαπωνία και Σινγκαπούρη) και χαμηλότερη στις ΗΠΑ (5 θάνατοι/100.000 κάτοικοι). Ενδιαφέρον είναι ότι τα Βόρεια και Δυτικά Ευρωπαϊκά κράτη παρουσιάζουν μια επίπτωση διπλάσια ή τριπλάσια από αυτήν των ΗΠΑ1.
Αιτιολογία
Δίαιτα: Η υψηλή κατανάλωση κόκκινου κρέατος, καπνιστών, αλατισμένων / κατεψυγμένων τροφίμων, και η χαμηλή διατροφή σε λίπη, πρωτείνες, βιταμινών Α, C και Ε ενοχοποιούνται για το συγκεκριμένο καρκίνο.
Λοίμωξη με H-Pylori: Συνοδεύεται με αυξημένο ρίσκο αδενοκαρκινώματος στομάχου (ανευρίσκεται στο 89% ασθενών με εντερικού τύπου καρκίνο)2.
Κληρονομικότης – Φύλο: Αφρικανοί, Ασιάτες και Αμερικάνοι Ισπανικής καταγωγής έχουν υψηλότερο κίνδυνο απ’ ότι οι λευκοί.
Αχλωρυδρία, ατροφική γαστρίτιδα, κακοήθης αναιμία (pernicius): Η κακοήθης αναιμία παρουσιάζει ένα αυξημένο κίνδυνο δημιουργίας καρκίνου του στομάχου 3-18 φορές από ότι στο γενικό πληθυσμό, σύμφωνα με αναδρομικές μελέτες. Δυσπλασία του γαστρικού βλεννογόνου, γαστρικοί πολύποδες και χρόνια ατροφική γαστρίτιδα και υπερτροφική γαστρίτιδα (νόσος Menetrier): είναι παθολογικές οντότητες που ενοχοποιούνται για δημιουργία καρκίνων του στομάχου.
Άλλοι αιτιολογικοί παράγοντες: Σε ηλικία μεγαλύτερη των 50 ετών, σε ανθρώπους με ομάδες αίματος Α και σε ανθρώπους χαμηλής οικονομικής τάξης2.
Θεραπευτική Αντιμετώπιση
Μονοχημειοθεραπεία
Ο ρόλος της θεραπείας στον προχωρημένο καρκίνο του στομάχου είναι ανακουφιστικός. Πολλά φάρμακα δοκιμάστηκαν αλλά μόνο ένας περιορισμένος αριθμός από αυτά έδειξαν ανταπόκριση μεγαλύτερη του 20% όπως 5 φθοριουρακίλη, δοξορουμπικίνη). Επιπλέον, οι ανταποκρίσεις γενικά είναι ατελείς και σύντομες και μόνο μερικές διαρκούν πάνω από τέσσερις μήνες3.
Συνδυασμένη Χημειοθεραπεία
Η μικρή θεραπευτική αποτελεσματικότητα της χορήγησης ενός φαρμάκου οδήγησε στη συνδυασμένη χρήση πολλών φαρμάκων. Ευρύτερα γνωστός συνδυασμός φαρμάκων είναι: γνωστός FAM (5 Fu, δοξορουμπικίνη και μιτομυκίνη)4 ο οποίος όμως παρουσιάζει αμφίβολο όφελος επιβίωσης. Στη φάση ΙΙΙ της μελέτης από Cullinan και συνεργάτες5, 153 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο στομάχου τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν 5 Fu μόνο, ή 5 Fu και δοξορουμπικίνη, ή FAM. Η χορήγηση και των δυο συνδυασμών δεν έδειξε περισσότερο όφελος όσον αφορά το διάστημα ελεύθερο νόσου, και την ολική επιβίωση σε σχέση με τη χορήγηση μόνο του 5 Fu5.
Τα τελευταία χρόνια πολλοί χημειοθεραπευτικοί συνδυασμοί έχουν δοκιμαστεί όπως EAP (Etoposide-Adriamycin-Platinnol), FAMTX (5 Fluorouracil-Methotrexate-Adriamycin)), ELF (Etoposide-Leucovorin-5-Fluorouracil), ECF (Etoposide-Cyclophosphamide-5-Fluorouracil) και PELF (Platinnol-Etoposide-Leucovorin-5 Fluorouracil). Οι συνδυασμοί δεύτερης γεννεάς είχαν παρόμοιες αντικειμενικές ανταποκρίσεις – περίπου 50% με 10-12% πλήρεις ανταποκρίσεις.
Παρά την καλύτερη ανταπόκριση, η ολική επιβίωση δε βελτιώθηκε. Η μέση ολική επιβίωση είναι 7 με 11 μήνες και η διετής επιβίωση είναι κάτω από 10%. Επίσης η τοξικότητα είναι μεγαλύτερη6-14.
Συνδυασμένη Χημειοθεραπεία και Καλύτερη Υποστηρικτική Θεραπεία
Ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο στομάχου τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν είτε υποστηρικτική θεραπεία μόνο ή χημειοθεραπεία με M-FAMTX. Χρησιμοποιήθηκε και ομάδα ελέγχου. Στη μέση της μελέτης η τυχαιοποίηση διεκόπη λόγω όφελους στην επιβίωση στην ομάδα των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε χημειοθεραπεία. Κατά το τέλος της μελέτης, 30 ασθενείς έλαβαν χημειοθεραπεία και 10 έλαβαν υποστηρικτική θεραπεία.
Οι αντικειμενικές ανταποκρίσεις ήταν 50% (10% CR & 40% PR). Η μέση ολική επιβίωση είναι 10 μήνες στην ομάδα ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε θεραπεία και μόνο 3 μήνες στην ομάδα (10%) ελέγχου ( p= 0.001). Σημειώθηκε ένας τοξικός θάνατος οφειλόμενος σε ουδετεροπενία και σήψη8.
Σε μια προσπάθεια βελτίωσης των αποτελεσμάτων του M-FAMTX, προστέθηκε ετοποσίδη. Η ετοποσίδη συμπεριλήφθη λόγω της προκλινικής και κλινικής δράσης της στον καρκίνο του στομάχου. Η ετοποσίδη (150 mg/m2) χορηγήθηκε ενδοφλέβια την Ημέρα 1 και Ημέρα 15 του κύκλου. Τριάντα δυο ασθενείς έλαβαν θεραπεία και εκτιμήθηκαν. Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια με εκείνα της χορήγησης του M-FAMTX: αντικειμενικές ανταποκρίσεις 59%, ολικές ανταποκρίσεις 12.5%, μέση επιβίωση 10 μήνες.
Το συμπέρασμα είναι πως η προσθήκη φαρμάκων στο γνωστό συνδυασμό δεν οδηγεί σε βελτίωση της επιβίωσης9.
Στη φάση ΙΙΙ της μελέτης Pyrhonen και συνεργάτες έγινε σύγκριση του FEMTX (όπου αντικαταστάθηκε η δοξορουμπικίνη από επιρουμπικίνη) έναντι υποστηρικτικής θεραπείας. Η μελέτη συμπεριέλαβε 17 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε FEMTX και 15 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε υποστηρικτική θεραπεία. Η μέση επιβίωση είναι 12 μήνες στην ομάδα με FEMTX και 3 μήνες στην ομάδα με την υποστηρικτική θεραπεία (p<0.001) 10.
Χημειοθεραπευτικοί Συνδυασμοί: Συγκριτικές Μελέτες
Η μελέτη που εκπονήθηκε από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Έρευνας και Θεραπείας του Καρκίνου (EORTC) προτείνει ότι η χορήγηση FAMTX είναι καλύτερη από ότι το FAM με μεγαλύτερα ποσοστά ανταποκρίσεων και ολικής επιβίωσης. 42 εβδομάδες σε σχέση με 29 εβδομάδες του FAM, p = 0.004.
Μετά από ένα χρόνο, 41% των ασθενών με FAMΤΧ επιβίωσαν έναντι 22% των ασθενών με FAM.
Μετά από δυο χρόνια: 9% των ασθενών με FAMΤΧ επιβίωσαν, ενώ κανείς από τους ασθενείς με FAM. Σοβαρή αιματολογική τοξικότητα παρουσιάστηκε στους ασθενείς με FAM11.
Ο Kelsen και συνεργάτες12 αναφέρουν τα αποτελέσματα της τυχαιοποιημένης μελέτης κατά την οποία γίνεται σύγκριση της χορήγησης ΕΑΡ και FAMTX σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του στομάχου.
Πλήρης ύφεση σε 3 ασθενείς (10%) με FAMTX, καμία σε ασθενείς με ΕΑΡ.
Ο συνδυασμός ΕΑΡ είναι πιο τοξικός για ουδετεροπενία, αναιμία, θρομβοκυττοπενία.
Η μέση επιβίωση των αρρώστων ήταν 7 μήνες και 6 μήνες με ΕΑΡ.
Το FAMTX είναι λιγότερο τοξικό από το ΕΑΡ12.
Οι Webb και συνεργάτες αναφέρουν ότι το ECF παρουσιάζει καλύτερη ανταπόρκιση, μέση επιβίωση και ποιότητα ζωής από το FAMTX. Τα αποτελέσματα, όμως, αυτής της μελέτης ήταν καλύτερα από αυτά που περιγράφονται στη φάση ΙΙ μελετών άλλων Ινστιτούτων13.
Μια πρόσφατη τυχαιοποιημένη μελέτη της EORTC συνέκρινε τρεις συνδυασμούς: FAMTX έναντι ΕLF έναντι cisplatin και 5 Fu. Οι ανταποκρίσεις ήταν παρόμοιες (25%) και κανένας συνδυασμός δεν είχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην επιβίωση14.
Ταξάνες στον καρκίνο στομάχου
Πακλιταξέλη
Η πακλιταξέλη, η οποία είναι από τους πιο υποσχόμενους κυτταροτοξικούς παράγοντες στην κλινική πράξη, εμποδίζει το σχηματισμό μικροσωληναρίων15. Η πακλιταξέλη παρουσιάζει καλή ανταπόκριση ιδιαίτερα στα αδενοκαρκινώματα όπως του μαστού και των ωοθηκών16,17.
Στη φάση ΙΙ πολυκεντρικής μελέτης από τη ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) χορηγήθηκε πακλιταξέλη (250 mg/m2) σε κύκλους 21 ημερών, σε 20 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο οισοφάγου και στομάχου18. Μετά από πέντε κύκλους PR παρουσίασε ένας ασθενής με ηπατική νόσο και πέντε ασθενείς με SD, 14 ασθενείς παρουσίασαν λευκοπενία και ένας σήψη.
Σε έτερη μελέτη φάσης ΙΙ από το MD Anderson Cancer Centre19 χορηγήθηκε πακλιταξέλη 250-280 mg/m2 σε ασθενείς με καρκίνωμα οισοφάγου. Υπήρχαν 16 ανταποκρίσεις (32%). Η μέση διάρκεια ανταποκρίσεων ήταν 16.5 εβδομάδες.
Τελευταίες μελέτες επιβεβαιώνουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της πακλιταξέλης στη θεραπεία του καρκίνου στομάχου20,21.
Δοσιταξέλη
Η δοσιταξέλη, η οποία είναι ανάλογη της πακλιταξέλης, είναι επίσης αποτελεσματική στη θεραπεία του καρκίνου του στομάχου.
Στη φάση ΙΙ μελέτη από την EORTC χορηγήθηκε μια φορά κάθε 3 εδδομάδες σε 37 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του στομάχου 100mg/m2 δοσιταξέλη ενδοφλέβια σε 60 λεπτά χωρίς προηγούμενη χορήγηση φαρμάκων. Οκτώ ασθενείς παρουσίασαν μερική ύφεση (partial remission) κατά μέσο όρο για 7.5 μήνες, 11 ασθενείς παρουσίασαν SD22.
Σε πιο πρόσφατη μελέτη από τους Furue και Taguchi χορηγήθηκαν 60 mg/m2 δοσιταξέλης, ενδοφλέβια σε 60-120 λεπτά με διαλείμματα 3-4 εβδομάδων σε 59 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του στομάχου. Ένας ασθενής παρουσίασε ολική ανταπόκριση, 13 ασθενείς παρουσίασαν μερική ανταπόκριση23.
Έχει διερευνηθεί και ο συνδυασμός της δοσιταξέλης με άλλους παράγοντες. Στη φάση ΙΙΙ της μελέτης από τους Roth και συνεργάτες διερευνήθη η δράση και η δραστικότητα της δοσιταξέλης σε συνδυασμό με cisplatin. Χορηγήθηκαν 85 mg/m2 δοσιταξέλης και 75 mg/m2 cisplatin κάθε 3 εβδομάδες για 8 κύκλους. Αναφέρονται δυο ασθενείς με ολική ανταπόκριση, 22 ασθενείς με μερική ανταπόκριση. Μέσο ελεύθερο νόσου διάστημα ήταν 7 μήνες, μέση συνολική επιβίωση 8.6 μήνες. Τρεις ασθενείς πέθαναν24.
Άλλοι νέοι παράγοντες
Η CTP-11 (καμπτοθεκίνη) αναστέλλει την τοποϊσομεράση -Ι και έχει παρουσιάσει αξιόλογη δράση στον προχωρημένο καρκίνο στομάχου. Οι Kohe και συνεργάτες25 χορήγησαν 350 mg/m2 CTP-11 σε 18 ασθενείς κάθε τρεις εβδομάδες. Παρατήρησαν: ολική ανταπόκριση σε τρεις ασθενείς, μερική ανταπόκριση σε έναν ασθενή, μικρή (ελάχιστη) ανταπόκριση σε δυο ασθενείς25.
Πακλιταξέλη και φλουοουρακίλη
Η θεραπεία του καρκίνου του στομάχου με 5Fu ως μονοχημειοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες παρουσιάζει μικρή ανταπόκριση και επιβίωση.
Μια μελέτη εκπονήθηκε κατά την οποία ο συνδυασμός 5Fu και πακλιταξέλης χορηγήθηκε σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο στομάχου. Η δόση του 5Fu ήταν 1500 mg/m2 26,27 .
Οι ασθενείς που έλαβαν μέρος στη μελέτη ήταν ηλικίας από 18 εως 70 ετών με ιστολογικά διεγνωσμένο καρκίνο στομάχου, Performance Status 60-100% και προσδόκιμο επιβίωσης τουλάχιστον τρεις μήνες.
Συνδυασμός και κλινικό όφελος: εκτίμηση
Ο συνδυασμός πακλιταξέλης και 5Fu χορηγήθηκε ως εξής: Ημέρα 1: 175 mg/m2 πακλιταξέλης ενδοφλέβια σε 500ml NS σε 3-4 ώρες. Προενυδάτωση με δεξαμεθαζόνη, μετοκλοπραμίδη, ρανιτιδίνη. Ημέρα 2: 1500 mg/m2 5Fu σε 500 ml NS 99%.
Οι παράμετροι που χρησιμοποιήθηκαν για την κλινική εκτίμηση του συνδυασμού ήταν: KPS (Karnofsky Performance Status), απόκτηση βάρους, πόνος. Το κλινικό όφελος28 ορίστηκε ως συνεχής βελτίωση (πάνω από τέσσερις εβδομάδες) μιας ή περισσοτέρων παραμέτρων.
Συμμετοχή ασθενών και τοξικότητα-Ανταποκρίσεις
19 ασθενείς παρουσίασαν αντικειμενικές ανταποκρίσεις (65.5%). Από αυτούς: 7 (24.1%) CR, 2 (6.8%) SD, 7 (24.1%) PD.
Κλινικό όφελος και επιβίωση
Σε 15 ασθενείς (51.7%) παρουσιάστηκε βελτίωση σε τουλάχιστον μια παράμετρο. Σε 9 ασθενείς βελτιώθηκαν και οι τρεις παράμετροι. Σε 3 βελτιώθηκαν οι δύο παράμετροι, ενώ σε 3 βελτιώθηκε μόνο μια παράμετρος.
Η μέση επιβίωση ήταν 12 μήνες. 20% επιβίωσαν για 30 μήνες. Αυτή η μελέτη προτείνει ότι ο συνδυασμός πακλιταξέλης και 5Fu είναι δραστικός και ασφαλής για τη θεραπεία του καρκίνου του στομάχου.
Σε μια μελέτη Ευρωπαϊκή φάσης ΙΙ από την EORTC (την ομάδα των πρωιμων κλινικών μελετών) δοκιμάσαμε ένα νέο φάρμακο το S-1: το οποίο είναι ένα από του στόματος ανάλογο της φθοριοποιημένης πυριμιδίνης και στο οποίο το από του στόματος το προφάρμακο της 5-φθοριουρακίλης - Τεγκαφούρ - συνδέεται με δυο ουσίες - την 5-χλωρο-2.4 διυδροξυπιριμιδίνη (gimeracil) και οξονοποιημένο Κάλιο (oteracil) σε αναλογία 1:0 και 4:1. Το φάρμακο χορηγήθηκε από το στόμα σε δόσεις 35mg/m2 για 28 μέρες σε κύκλο 5 εβδομάδων. Οι ανταποκρίσεις ήταν 31.6% σε 19 αξιολογηθέντες ασθενείς με ιστολογικά ή κυτταρολογικά επιβεβαιωμένο προχωρημένο αδενοκαρκίνωμα στομάχου. Η μέση διάρκεια των ανταποκρίσεων ήταν 223 μέρες29.
Σε έτερη μελέτη από την Ιαπωνία, 45 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο στομάχου που έλαβαν θεραπεία με TS-1 είχαν αντικειμενικές ανταποκρίσεις 32% (44% σε αυτούς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία και 16% σε αυτούς που το έπαιρναν ως δεύτερης γραμμής χημειοθεραπεία). Η μέση επιβίωση ήταν 13 μήνες με ετήσια και διετή επιβίωση στο 53% και 14% αντίστοιχα. Υπήρχε στο 13% των ασθενών ουδετεροπενία grade 3-4 και 5% των ασθενών αναφέρουν ανορεξία, ναυτία, εμετούς και διάρροια30.
Σε μια μελέτη από την Κίνα δοκίμασαν το Atofloding (ATFu) ένα νεότερο παράγωγο της 5-φθοριουρακίλης έναντι του Ftorafur (FT-207) σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο στομάχου. Αναφέρουν ανταποκρίσεις στο 17.1% των ασθενών έναντι 7.5% στην ομάδα των (FT-207) σε αυτούς που έλαβαν (ATFu) 31.
Σε εργαστηριακό επίπεδο δοκίμασαν την επίδραση του Nimesulide σε καρκινικές σειρές με αδενοκαρκίνωμα στομάχου (SGC7901). Βρέθηκε ότι το Nimesulide αναστέλλει την κυκλοοξυγέναση -2 (Cox-2) και επιδρά στην αναστολή του πολλαπλασιασμού της καρκινικής σειράς SGC7901 από αδενοκαρκίνωμα στομάχου, ελαττώνοντας το PGE2 και επιτείνοντας την απόπτωση. Ίσως η συγκριτική αναστολή του Cox-2 να είναι ένας νέος δρόμος πρόληψης και χημειοθεραπείας στο γαστρικό καρκίνο32.
Ο De Gramont και οι συνεργάτες του από το νοσοκομείο Saint-Antoine χορήγησαν pemetrexed (μια καινούργια γενεά antifolate -αντιμεταβολιτών) σε ασθενείς με καρκίνο στομάχου και αναφέρουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα33.
Συμπεράσματα
Οι παραλλαγές του συνδυασμού FAMTX βελτιώνουν ελάχιστα την επιβίωση όπως προκύπτει από τις μελέτες φάσης ΙΙΙ.
Οι συνδυασμοί cisplatin ECF και PELF είναι δραστικοί αλλά παρουσιάζουν σημαντική τοξικότητα. Πρόσφατα οι ταξάνες και άλλοι νέοι παράγοντες (CTP-11, S-1) παρουσιάζουν σημαντική δραστικότητα στον καρκίνο του στομάχου. Ο συνδυασμός 5Fu πακλιταξέλης ο οποίος οδήγησε σε 30 μήνες επιβίωση στο 20% των ασθενών, χρήζει περαιτέρω εκτίμησης.
Μελλοντικές Προοπτικές
Τα νεώτερα ανακαλυφθέντα φάρμακα (S-1, οι αναστολείς των Cox-2, pemetrexed, κλπ) χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης σε μελέτες φάσεις ΙΙΙ μόνα τους ή σε συνδυασμούς μεταξύ τους ή με τους κλασσικούς συνδυασμούς (FAMTX, ECF, PELF, ταξάνες κλπ) προκειμένου να δούμε εάν όντως προσφέρουν όφελος στην επιβίωση ή/και στην ποιότητα ζωής των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο στομάχου.
Βιβλιογραφία
1. Cady B, et al. Gastric adenocarcinoma: a disease in transition. Arch Surg 1989; 124: 303.
2. Parsonnet J, et al. Helicobacter pylori infection in intestinal and diffuse type carcinomas. J Natl Cancer Inst 1991; 83: 640.
3. Kelsen D. Chemotherapy of gastric cancer: r review. Isr J Med Sci. 1988; 24: 557-561.
4. Macdonald JS, Schein PS, Woolley PV, et al. 5-Fluorouracil, doxorubicin and mitomycin (FAM) combination chemotherapy for advanced gastric cancer. Ann Intern Med. 1980; 93: 533-536.
5. Cullinan SA, Moertel CG, Fleming TR, et al. A comparison of three chemotherapeutic regimens in the treatment of advanced pancreatic and gastric carcinoma: flurouracil vs flurouracil and doxorubicin vs flurouracil, doxorubicin, and mitomycin. JAMA. 1985; 253: 2061-2067.
6. Katz A. Cancer gastrico. In: Murad AM, Katz A, eds. Oncologia. Bases Clinicas do Tratemento. Rio de Janeiro, Brazil: Guanabara Koogan; 1996: 163-167.
7. Cascinu S, Labianca R, Alessandroni P, et al. Intensive weekly chemotherapy for advanced gastric cancer using flurouracil, cisplatin, epi-doxorubicin, 6S-leucovorin, glutathione, and filgrastim: a report from the Italian Group for the Study of Digestive Tract Cancer. J Clin Oncol. 1997; 15: 3313-3319.
8. Murad AM, Santiago FF, Petroianu A, et al. Modified therapy with 5-flurouracil, doxorubicin amd methotrexate in advanced gastric cancer. Cancer. 1993; 72: 37-41.
9. Murad AM. Uso do esquema EFAMTX: etoposide, 5-flurouracil, adriamicina, metotrexate e leucovorin no tratamento do cancer gastrico avancado. Rev Med Minas Gerais. 1993; 3 (suppl 2): 32.
10. Pyrhonen S, Kuitumen T, Kouri M. A randomized, phase III trial comparing flurouracil, epidoxorubicin and methotrexate (FEMTX) with best supportive care in non-resectable gastric cancer. Ann Oncol. 1992; 3 (suppl 5): 12, Abstract.
11. Wils JA, Klein HO, Wagener DJ, et al. Sequential high-dose methotrexate and fluorouracil combined with doxorubicin: a step ahead in the treatment of advanced gastric cancer. A trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cooperative Group. J Clin Oncol. 1991; 9: 827-831.
12. Kelsen D, Atiq O, Saltz L, et al. FAMTX (fluorouracil, methotrexate, adriamycin) is as effective and less toxic than EAP (etoposide, adriamycin, cisplatin): a random assignment trial in gastric cancer. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 1991; 10: 137. Abstract.
13. Webb A, Cunningham D, Scarffe JH, et al. A randomized trial comparing ECF with FAMTX in advanced oesophago-gastric cancer. Ann Oncol. 1996; 7 (suppl): 50.
14. Wilke H, Wils J, Rougier P, et al. Preliminary analysis of a randomized phase III trial of FAMTX versus ELF versus cisplatin/FU in advanced gastric cancer (gastric cancer): a trial of the EORTC Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group and the AIO (Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie). Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 1995; 14: 206. Abstract.
15. Kingston DG, Samaranayake G, Ivey CA. The chemistry of Taxol, a clinically useful anticancer agent. J Nat Prod. 1990; 53: 1-12.
16. McGuire WP, Rowinsky EK, Rosenshein NB, et al. Taxol: a unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarian epithelial neoplasms. Ann Intern Med. 1989; 111: 273-279.
17. Thigpen J, Blessing J, Ball H. Phase II trial of Taxol as a second-line therapy for ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 1990; 9: A604. Abstract.
18. Einzig A, Wiernik PH, Lipsitz S, et al. Phase II trial of taxol in patients with adenocarcinoma of upper gastrointestinal tract (UGIT): the Eastern Cooperative Oncology Group ECOG results. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 1993; 12: A566. Abstract.
19. Ajani JA, Ilson DH, Daugherty K, et al. Activity of Taxol in patients with squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the esophagus. J Natl Cancer Insts. 1994; 86: 1086-1091.
20. Ajani JA, Fairweather J, Dumas P, et al. A phase II study of Taxol in patients with advanced untreated gastric carcinoma. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 1997; 16: A933. Abstract.
21. Tamura F, Ohtsu A, Boku N, et al. Three-hour infusion of paclitaxel for advanced gastric cancer. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 1997; 16: A1091. Abstract.
22. Sulkes A, Smyth J, Sessa C, et al. Docetaxel (Taxotere) in advanced gastric cancer: results of a phase II clinical trial. EORTC Early Clinical Trials Group. Br J Cancer. 1994; 70: 380-383.
23. Furue H, Taguchi T. A late phase II study of RP56976 (docetaxel) in advanced or recurrent gastric cancer. Ann Oncol. 1998 (suppl 4); 9: 49. Abstract.
24. Roth AD, Maibach R, Martinelli N, et al. Taxotere-cisplatin in advanced gastric carcinoma (Agastric cancer): an active drug combination. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 1998; 17: 283. Abstract.
25. Kohne CH, Thusspatience P, Catane R, et al. A phase II trial of CPT-11 in patients (pts) with advanced gastric carcinoma (Agastric cancer). Ann Oncol. 1998; 9 (suppl 4): 46.
26. Murad AM, Tinoco LA, Guimares RC, et al. Paclitaxel (T) plus fluorouracil (5-FU): a novel and very active regimen for advanced gastric cancer (Agastric cancer). A phase II trial. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 1997; 16: A1063. Abstract.
27. Murad AM. Phase II trial of combination of paclitaxel and 5-flourouracil in the treatment of advanced gastric cancer. South Am J Cancer. 1998; 2: 35-43.
28. Andersen JS, Burris HA, Casper E, et al. Development of a new system for assessing clinical benefit for patients with advanced pancreatic cancer. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 1994; 13: A1600. Abstract.
29. Chollet P, Schoffski P, Weigang-Kohler K, et al. Phase II trial with S-1 in chemotherapy-naive patients with gastric cancer. A trial performed by the EORTC Early Clinical Studies Group (ECSG). Eur J Cancer. 2003 Jun; 39 (9): 1264-70.
30. Moriwaki T, Hyodo I, Nishima T, et al. Clinical study of TS-1 therapy for inoperable and recurrent gastric cancer. Gan To Kagaku Ryoho. 2003 Apr; 30 (4): 483-94.
31. Li Q, Feng FY, Han J, et al. Phase III clinical study of a new anticancer drug atofluting. Ai Zheng. 2002 Dec; 21 (12): 1350-3.
32. Li JY, Yu JP, Luo HS, et al. Influence of selective cyclooxygenase-2-inhibitor on proliferation of human gastric cancer cells. Ai Zheng. 2002 Jun; 21 (6): 625-9.
33. de Gramont A, Kindler HL. Pemetrexed in patients with gastrointestinal carcinoma. Semin Oncol. 2002 Apr; 29 (2 Suppl 5): 42-9.
