Θεραπεία 1ης γραμμής κολοορθρικού καρκίνου: Irinotecan ή Oxaliplatin
Συγγραφέας Γεώργιος Σαμέλης Γράφτηκε στις ,
Ο κολοορθρικός καρκίνος είναι μια συχνή νόσος στα ανεπτυγμένα κράτη. Παγκοσμίως, 400.000 νέες περιπτώσεις καρκίνου εμφανίζονται και 250.000 άνθρωποι θα πεθάνουν από τη νόσο τους ετησίως1,2. Οι περισσότεροι ασθενείς θα καταλήξουν από τη νόσο τους σαν αποτέλεσμα της μετάστασης στο ήπαρ3.
Η πρόγνωση αυτού του καρκίνου επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες όπως είναι η ηλικία, το φύλο, τα χαρακτηριστικά του όγκου (αγγειακή ή λεμφική διήθηση, ο βαθμός διαφοροποίησης, το στάδιο)3-7.
Σήμερα, το στάδιο της νόσου αποτελεί τον κυριότερο προγνωστικό παράγοντα. Ακόμη, το βάθος διήθησης του όγκου, η διήθηση λεμφαγγείων, η διήθηση παρακείμενων οργάνων αποτελούν τους κυριότερους προγνωστικούς παράγοντες7.
Ο αντιμεταβολίτης 5-φλοορουρακίλη ήταν μέχρι την περασμένη δεκαετία ο μόνος χημειοθεραπευτικός παράγοντας διαθέσιμος σε ασθενείς με προχωρημένο κολοορθικό καρκίνο. Παρ’όλες τις προσπάθειες να επιτευχθούν ανταποκρίσεις και ικανοποιητικά ποσοστά επιβίωσης τροποποιώντας τη δοσολογία και προσθέτοντας τροποποιητές, η μέση επιβίωση σπάνια υπερέβη τους 12 μήνες6-12. Η θεραπευτική φαρέτρα διευρύνθηκε μέσω της ανακάλυψης δυο νέων κυτταροτοξικών φαρμάκων, της ιρινοτεκάνης και της οξαλιπλατίνας και δυο νεώτερων βιολογικών παραγόντων, του cetuximab και του bevacizumab. Η χρησιμοποίηση αυτών των νέων φαρμάκων σαν 1ης και 2ης γραμμής θεραπείες στον κολοορθρικό καρκίνο έχει ευρέως εφαρμοστεί ως η μοντέρνα αντιμετώπιση του προχωρημένου κολοορθρικού καρκίνου.
Η ιρινοτεκάνη, μια ημισυνθετική καμπτοθεκίνη, αρχικά χρησιμοποιήθηκε σαν 2ης γραμμής θεραπεία στον κολοορθρικό καρκίνο, μετά την απόδειξη ότι υπερτερεί έναντι της ενδοφλέβιας χορήγησης του 5Fu13. Η ιρινοτεκάνη βρέθηκε ότι είναι ανώτερη από ότι η 5- φλοορουρακίλη μόνη της σε συνδυασμό με λευκοβορίνη και bolus-5Fu (το σχήμα IFL). Το σχήμα IFL έδειξε μια αύξηση της επιβίωσης στους 15-17 μήνες, και καθιερώθηκε ως η στάνταρ πρώτης γραμμής θεραπεία του κολοορθρικού καρκίνου στις ΗΠΑ.
Στην Ευρώπη, η ιρινοτεκάνη συνδυάστηκε με το 5 Fu (σε συνεχή έγχυση) και έγινε το σχήμα FOLFIRI (χρησιμοποιώντας το σχήμα De Gramont). Οι κυριότεροι λόγοι για τη χρησιμοποίηση της 5- φλοορουρακίλης σε συνεχή έγχυση είναι το καλύτερο προφίλ τοξικότητας και η παρατεταμένη αναστολή της θυμιδυλικής συνθετάσης η οποία οδηγεί σε καλύτερες ανταποκρίσεις αλλά όχι και σε καλύτερη επιβίωση8.
Σε μια ανάλυση της μελέτης Ν9741 όπου το σχήμα IFL συγκρίθηκε με τη συνεχή έγχυση 5-φλοορουρακίλης-λευκοβορίνης και οξαλιπλατίνας (FOLFOX) ή ιρινοτεκάνης μαζί με οξαλιπλατίνα (IROX), μια αύξηση στην δίμηνη θνησιμότητα παρατηρήθηκε στο σχήμα IFL (4.8%) συγκριτικά με 1.8% των σχημάτων FOLFOX και IROX14.
Η οξαλιπλατίνα, ένα τρίτης γενιάς παράγωγο της πλατίνας, αρχικά χορηγήθηκε σαν 2ης γραμμής χημειοθεραπεία στον προχωρημένο κολοορθρικό καρκίνο. Η απόδειξη συνέργειας με την 5-φλοορουρακίλη οδήγησε στο συνδυασμό τους, ανάλογα με το σχήμα de Gramont, και τώρα υπάρχουν αρκετές παραλλαγές του, όπως τα FOLFOX 1-4, 6 και 7.
Σε μια μελέτη με ανθεκτικούς ασθενείς στη θεραπεία με 5-φλοορουρακίλη, το σχήμα FOLFOX-4 βρέθηκε το λιγότερο εξίσου δραστικό όπως οι συνδυασμοί FOLFIRI και IROX15.
Σε δυο τυχαιοποιημένες Ευρωπαϊκές μελέτες, ο συνδυασμός οξαλιπλατίνας/5Fu/LV έδειξε ανταποκρίσεις γύρω στο 50% έναντι μόνο της 5-φλοορουρακίλης16,17.
Στη μελέτη Ν-9741, 795 μη θεραπευμένοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν FOLFOX-4, IFL, και IROX. Με συνολικές ανταποκρίσεις 45%, 31% και 35% αντίστοιχα, μέσο διάστημα υποτροπής 8.7, 6.9 και 6.5 μήνες αντίστοιχα, ενώ η μέση επιβίωση ήταν 19.5, 15 και 17.4 μήνες αντίστοιχα14.
Με την ανωτέρω μελέτη, ο συνδυασμός FOLFOX είναι δραστικός και χρησιμοποιείται ως πρώτης γραμμής θεραπεία παγκοσμίως ενώ φάνηκε και ο έμμεσος ρόλος του συνδυασμού σαν 2ης γραμμής θεραπεία.
Ο συνδυασμός καπεσιταμπίνης (Xeloda) με ιρινοτεκάνη και οξαλιπλατίνα έδειξε υποσχόμενα αποτελέσματα σε φάση ΙΙ μελέτες18,19, ενώ αναμένονται τα αποτελέσματα μελέτης φάσης ΙΙΙ.
Με τους νεώτερους θεραπευτικούς συνδυασμούς, υπήρξε σημαντική αύξηση της συνολικής επιβίωσης με διάμεση επιβίωση μεταξύ 18-21 μήνες (Πίνακας 1).
Πίνακας 1: Βελτίωση στην επιβίωση με την προσθήκη ιρινοτεκάνης και οξαλιπλατίνας στη θεραπεία του κολοορθρικού καρκίνου.
Treatment regimen Trial and year
Number of patients
Response rate (%)
Median progression-free survival or time-to-progression (months)
Median overall survival (Months)
5-FU/FA
IFL
Saltz et al 2000
683
21
p<0.001
39
4.3
p=0.004
7.0
12.6
p=0.04
14.8
5-FU/FA
FOLFIRI
Douillard et al 2000
387
22
p<0.005
35
4.4
p<0.001
6.7
14.1
p=0.031
17.4
5-FU/FA
FOLFOX
De Gramont et al 2000
420
22
p=0.0001
51
6.2
p=0.0003
9.0
14.7
p=0.12
16.2
IFL
IROX
FOLFOX
Goldberg et al 2004 (N9741)
795
31
35
45
6.9, p=0.0014
6.5, p=0.001
8.7
15.0, p=0.0001
17.4, p=0.09
19.5
FOLFIRI then FOLFOX-6
FOLFOX-6 then FOLFIRI
Tournigand et al 2004
226
56 then 15
54 then 4
8.5
p=0.26
8.0
21.5
p=.99
20.6
Διαδοχική Θεραπεία
Μια Ευρωπαϊκή μελέτη κλειδί, τυχαιοποίησε 226 μη θεραπευμένους ασθενείς σε FOLFIRI και ακολούθως σε FOLFOΧ6, στο σκέλος που υπήρχε πρόοδος νόσου (σκέλος Α) ή χορηγήθηκε FOLFOX6 και ακολούθως FOLFIRI (σκέλος Β)20.
Η μέση επιβίωση και για τα δύο σκέλη δεν ήταν στατιστικά σημαντική, 21.5 μήνες έναντι 20.6 μήνες αντίστοιχα, ενώ το FOLFIRI ως 2ης γραμμής θεραπεία είχε ανταποκρίσεις στο 4% έναντι 15% του FOLFOX (ως 2ης γραμμής θεραπεία) και υπήρχαν και μεγαλύτερες grade 3-4 τοξικότητες στο σκέλος του FOLFIRI.
Φαίνεται ότι η έκθεση σε όλα τα τρία φάρμακα, ανεξαρτήτως σειράς, είναι πολύ σημαντική για την επιμήκυνση της επιβίωσης, όπως φάνηκε από την ανάλυση 7 τυχαιοποιημένων μελετών, φάσης ΙΙΙ, σε ασθενείς με κολοορθρικό καρκίνο21.
Άλλοι ερευνητές προβληματίζονται στη χορήγηση όλων των φαρμάκων ευθύς εξαρχής, όπως σε αρχικές μελέτες φάσης ΙΙ όπου υπήρχαν συνολικές ανταποκρίσεις 65-75% και ακολούθως ήταν δυνατή η αφαίρεση των ηπατικών μεταστάσεων αλλά με αυξημένη τοξικότητα22.
Σε μια μελέτη φάσης ΙΙΙ OPTIMOX, 526 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε FOLFΟΧ-4 (οξαλιπλατίνα 85mg/m2) μέχρι πρόοδο νόσου, ή FOLFΟΧ-7 (οξαλιπλατίνα 130mg/m2) για 6 κύκλους και ακολούθως LV+5Fu για 12 κύκλους και εν συνεχεία FOLFΟΧ-7 επανεισαγωγική χημειοθεραπεία στην υποτροπή23.
Ο πρωταρχικός στόχος του ελέγχου της νόσου ήταν 9.9 μήνες στην ομάδα ελέγχου και 11.3 μήνες στην ομάδα που πήρε ενδιάμεσα FOLFΟΧ, ενώ αυτή η ομάδα είχε και καλύτερο προφίλ τοξικότητας (ουδετεροπενία 3-4).
Τα ανωτέρω αποτελέσματα δείχνουν ότι τα ενδιάμεσα σχήματα με οξαλιπλατίνη είχαν παρόμοια αποτελέσματα με τα σχήματα με συνεχή έγχυση της 5- φλοορουρακίλης.
Το cetuximab, ένα χιμερικό ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα, έναντι του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα GGFR συχνά εκφράζεται στον κολοορθρικό καρκίνο.
Σε ασθενείς που εκφράζουν αντίσταση στην ιρινοτεκάνη, βρέθηκε ότι ο συνδυασμός ιρινοτεκάνης και cetuximab μπορεί να υπερνικήσει την αντίσταση στην ιρινοτεκάνη24.
Το bevacizumab, ένα έτερο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του αγγειακού ενδοθηλιακού παράγοντα (VEGF), έχει ευρέως χρησιμοποιηθεί στην κλινική πράξη.
Στη μελέτη του Hurwitz και των συνεργατών του, η προσθήκη του bevacizumab στο IFL έδωσε επιβιώσεις στους 20.3 μήνες έναντι 15.6 μηνών, της ομάδας που έλαβε μόνο το σχήμα IFL25.
Παρακάτω, στον Πίνακα 2, παρουσιάζονται μελέτες σε εξέλιξη με cetuximab ή bevacizumab στον προχωρημένο κολοορθρικό καρκίνο.
Πίνακας 2.
Πίνακας 2: Επιλεγμένες σε εξέλιξη μελέτες με cetuximab και bevacizumab σε προχωρημένο κολοορθρικό καρκίνο.
Study status Regimen
First line (phase III)
EMR 62202-013 (CRYSTAL)
CALGB 80, 203
N016966C
TREE-2
Cetuximab + IFL v IFL
FOLFOX ± Cetuximab v
FOLFIRI ± Cetuximab
FOLFOX ± Bevacizumab v
XELOX ± Bevacizumab
FOLFOX + Bevacizumab v
XELOX + Bevacizumab v
bFOL + Bevacizumab
Συμπεράσματα
Η συνήθης χορήγηση ιρινοτεκάνης, οξαλιπλατίνας και καπεσιταμπίνης σαν 1ης ή 2ης γραμμής θεραπεία αύξησε την πολυπλοκότητα στην ημερήσια φροντίδα ασθενών με κολοορθρικό καρκίνο.
Στοχεύοντας στην περαιτέρω αύξηση της επιβίωσης με αλληλοδιάδοχες θεραπείες, διάφοροι θεραπευτικοί συνδυασμοί μεταξύ τους χρησιμοποιούνται. Η επιλογή των φαρμάκων και των συνδυασμών εξατομικεύονται ανάλογα με την ανεκτικότητα και τοξικότητα των διαφόρων φαρμάκων.
Η προσθήκη των βιολογικών θεραπειών με cetuximab και bevacizumab δημιούργησε μεγαλύτερη πολυπλοκότητα στους θεραπευτικούς συνδυασμούς. Η αύξηση της επιβίωσης που παρατηρήθηκε με την προσθήκη του bevacizumab στην 1ης γραμμής θεραπεία επιβάλλει την χρησιμοποίησή του σαν 1ης γραμμής χημειοθεραπεία σε ασθενείς με μεταστατικό κολοορθρικό καρκίνο.
Μελλοντικές επιλογές μας θα βασίζονται στην επιλογή αυτών των συνδυασμών σαν 1ης και 2ης γραμμής θεραπεία και σε στρατηγική συμπληρωματικής ή προεγχειρητικής θεραπείας με σκοπό την εξαιρεσιμότητα των ηπατικών μεταστάσεων και την περαιτέρω αύξηση της συνολικής επιβίωσης.
Βιβλιογραφίες
Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, et al. Cancer statistics, 2001. CA Cancer J Clin 51: 15-36, 2001.
Parkin DM. Global cancer statistics in the year 2000. Lancet Oncol 2: 533-543, 2001.
McLeod HL, McKay JA, Collie-Duguid ES, et al. Therapeutic opportunities from tumour biology in metastatic colon cancer. Eur J Cancer 36: 1706-1712, 2000.
Dorrance HR, Docherty GM, O’Dwyer PJ. Effect of surgeon specialty interest on patient outcome after potentially curative colorectal cancer surgery. Dis Colon Rectum 43: 492-498, 2000.
Read TE, Myerson RJ, Fleshman JW, et al. Surgeon specialty is associated with outcome in rectal cancer treatment. Dis Colon Rectum 45: 904-914, 2002.
Houlston RS. What we could do now: Molecular pathology of colorectal cancer. Mol Pathol 54: 206-214, 2001.
McLeod HL, Murray GI. Tumour markers of prognosis in colorectal cancer. Br J Cancer 79: 191-203, 1990.
Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. Meta-analysis Group In Cancer. J Clin Oncol 16: 301-308, 1999.
Kohne CH, Wils J, Lorenz M, et al. Randomized phase III study of high-dose fluorouracil given as a weekly 24-hour infusion with or without leucovorin v bolus fluorouracil plus leucovorin in advanced colorectal cancer: European organization of Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Group Study 40952. J Clin Oncol 21: 3721-3728, 2003.
Meta-analysis of randomized trials testing the biochemical modulation of fluorouracil by methotrexate in metastatic colorectal cancer. Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project. J Clin Oncol 12: 960-969, 1994.
Piedbois P, Buyse M. What can we learn from a meta-analysis of trials testing the modulation of 5-FU by leucovorin? Advanced Colorectal Meta-analysis Project. Ann Oncol 4: 14-19, 1993 (suppl 2).
Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: Evidence in terms of response rate. Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project. J Clin Oncol 10: 896-903, 1992.
Cunningham D, Pyrhonen S, James RD, et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care v supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 352: 1413-1418, 1998.
Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 22: 23-30, 2004.
Rougier P, Lepille D, Bennouna J, et al. Antitumour activity of three second-line treatment combinations in patients with metastatic colorectal cancer after optimal 5-FU regimen failure: A randomized, multicenter phase II study. Ann Oncol 13: 1558-1567, 2002.
de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 18: 2938-2947, 2000.
Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R, et al. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chrono-modulated flourouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 18: 136-147, 2000.
Borner MM, Dietrich D, Stupp R, et al. Phase II study of capecitabine and oxaliplatin in first- and second-line treatment of advanced or metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 20: 1759-1766, 2002.
Park SH, Bang SM, Cho EK, et al. First-line chemotherapy with irinotecan plus capecitabine for advanced colorectal cancer. Oncology 66: 353-357, 2004.
Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: A randomized GERCOR study. J Clin Oncol 22: 229-237, 2004.
Grothey A, Sargent S, Goldberg RM, et al. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil-leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol 22: 1209-1214, 2004.
Quenet F, Nordlinger B, Rivoire M, et al. Resection of previously unresectable liver metastases from colorectal cancer (LMCRC) after chemotherapy (CT) with CPT-11/L-OHP/LV5FU (Folfirinox): A prospective phase II trial. Proc Am Soc Clin Oncol 23, 2004 (abstr 3613).
de Gramont A, Cervantes A, Andre T, et al. T. OPTIMOX study: FOLFOX 7/LV5FU2 compared to FOLFOX 4 in patients with advanced colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 23, 2004 (abstr 3525).
Rubin MS, Shin DM, Pasmantier M, et al. Monoclonal antibody IMC-C225, an anti-epidermal growth factor receptor (EGFr) for patients with EGFr-positive tumours refractory to or in relapse from previous therapeutic regimens. Proc Am Soc Clin Oncol 19, 2000 (abstr 1860).
Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, flurouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 350: 2335-2342, 2004.
