Aρρυθμιογόνος μυοκαρδιοπάθεια της δεξιάς κοιλίας (Αrrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy, ARVD/C)
Συγγραφέας Άρης Αναστασάκης Γράφτηκε στις ,
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Η αρρυθμιογόνος μυοκαρδιοπάθεια της δεξιάς κοιλίας (AΜΔΚ) χαρακτηρίζεται από αντικατάσταση του μυοκαρδίου κυρίως της δεξιάς κοιλίας από ινολιπώδη ιστό και είναι συνήθως οικογενής (περιοχή Veneto στην Ιταλία και νησιά του Αιγαίου στην Ελλάδα).1,2,9 Στο παρελθόν έχουν αναφερθεί και σποραδικές μορφές της νόσου, οι οποίες όμως δεν αποκλείεται να ήταν και αυτές οικογενείς, εάν γινόταν ενδελεχής έλεγχος των συγκεκριμένων οικογενειών.
Η AΜΔΚ θεωρείται σήμερα σαν μια από τις σημαντικότερες αιτίες αιφνιδίου θανάτου εφήβων και νεαρών ενηλίκων (ιδιαίτερα αθλητών) με μια θνητότητα 3-8% το χρόνο.1,3,4,5
Το 1977 ο G. Fontaine ανακοίνωσε μια ομάδα σποραδικών μορφών της νοσολογικής αυτής οντότητας, την οποία και ονόμασε χαρακτηρίζοντάς την σαν «δυσπλασία», θεωρώντας ότι η ανώμαλη ανάπτυξη του μυοκαρδίου αποτελεί τον παθογενετικό μηχανισμό της απώλειας μυοκαρδιακού ιστού που παρατηρείται στη νόσο.6 Αρχικά θεωρήθηκε ότι η νόσος προσβάλλει κυρίως τους άνδρες αλλά σήμερα γνωρίζουμε ότι αφορά και τα δύο φύλα εξίσου.7
Σχεδόν μία δεκαετία μετά την ανακοίνωση του Fontaine και συγκεκριμένα το 1986, ανακοινώθηκε για πρώτη φορά από τον Ν. Πρωτονοτάριο μια ειδική οικογενής μορφή της νόσου με εντόπιση σε νησιωτικές περιοχές του Αιγαίου 8 (Εικ. 1), ενώ ένα χρόνο αργότερα ακολούθησε η ανακοίνωση της εντόπισης μιας άλλης εστίας οικογενούς μορφής της νόσου στην περιοχή της Padova στην Ιταλία.9
Η αρχική εντόπιση της νόσου παρατηρείται στη δεξιά κοιλία σε αντίθεση με τη διατατική μυοκαρδιοπάθεια, στην οποία η νόσος ξεκινά από την αριστερή κοιλία.
ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ
Το βασικό ερώτημα που παραμένει αναπάντητο ως προς την αιτιοπαθογένεια της νόσου είναι το ακόλουθο: η AΜΔΚ είναι άραγε αποτέλεσμα μιας συγγενούς απώλειας μυοκαρδίου ή αντίθετα μιας επίκτητης διεργασίας?
Οι θεωρίες που έχουν κατά καιρούς διατυπωθεί και προσπαθούν να αποσαφηνίσουν το παραπάνω ερώτημα είναι οι ακόλουθες:
1. Η θεωρία της απλασίας ή δυσπλασίας 10, η οποία υποστηρίζει ότι η AΜΔΚ είναι αποτέλεσμα μιας συγγενούς απλασίας ή υποπλασίας του τοιχώματος της δεξιάς κοιλίας λόγω κακής ανάπτυξής της.
2. Η θεωρία της φλεγμονής 11, σύμφωνα με την οποία, η AΜΔΚ είναι μια επίκτητη μη-ισχαιμική ατροφία του μυοκαρδίου της δεξιάς κοιλίας και βασίζεται στην παρατήρηση (σε ιστολογική εξέταση) περιοχών με νεκρωμένα κύτταρα ή στοιχεία φλεγμονής που ενοχοποιούνται για τη σταδιακή απώλεια των μυοκυττάρων και την αντικατάστασή τους από ινολιπώδη ιστό, σαν μια διαδικασία επούλωσης σε έδαφος χρόνιας μυοκαρδίτιδος.
3. Η θεωρία της δυστροφίας 12, η οποία υποστηρίζει ότι η AΜΔΚ χαρακτηρίζεται από μία σταδιακή απώλεια μυοκαρδιακού ιστού δευτεροπαθώς, σαν απάντηση σε μεταβολικές διαταραχές ή μικροδομικές ανωμαλίες, ανάλογη με αυτή που παρατηρείται στη μυοπάθεια τύπου Duchenne ή Becker.
4. H θεωρία της απόπτωσης 13, σύμφωνα με την οποία, η απώλεια μυοκαρδιακού ιστού πιθανώς οφείλεται σε διαταραχή του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου, λόγω μιας γενετικά προσδιορισμένης ανεπάρκειας των ‘αντιαποπτωτικών’ μηχανισμών κατά τη διάρκεια της παιδικής και εφηβικής ηλικίας, με αποτέλεσμα την υπερβολική απώλεια μυοκυττάρων από το τοίχωμα της δεξιάς κοιλίας. Η οξεία έναρξη των συμπτωμάτων και των σημείων της νόσου ενδέχεται να είναι αποτέλεσμα μιας ιογενούς λοίμωξης, μιας αυτοάνοσης διεργασίας ή κάποιου άλλου φλεγμονώδους παράγοντα που διεγείρει την απόπτωση.
ΓΕΝΕΤΙΚΗ
Σ΄ ένα ποσοστό 30-50% η νόσος είναι οικογενής . Ο συχνότερος τύπος κληρονομικής μεταβίβασης είναι ο αυτοσωματικός επικρατών 14, ενώ ένας αυτοσωματικός υπολειπόμενος τύπος έχει επίσης περιγραφεί και είναι αυτός που αφορά στην Ελλάδα (‘νόσος Νάξος’) 15. Η ‘νόσος Νάξος’ είναι οικογενής σε ποσοστό 100%.
Το υπόλοιπο ποσοστό της νόσου φαίνεται να αποτελείται από σποραδικές μορφές, χωρίς να αποκλείεται βέβαια το ενδεχόμενο να χαρακτηριστούν στο μέλλον και αυτές ακόμα οικογενείς με χαμηλή διεισδυτικότητα και υποκλινική έκφραση μεταξύ των μελών των συγκεκριμένων οικογενειών.
Μέχρι σήμερα έχουν ανιχνευθεί συνολικά έξι χρωμοσωματικές γονιδιακές θέσεις της νόσου, πέντε από τις οποίες αφορούν στον αυτοσωματικό επικρατούντα τύπο κληρονομικότητας [ ARVC-1 14q23-24 16, ARVC-2 1q42 17, ARVC-3 14q12-22 18, ARVC-4 2q32, ARVC-5 3p23 ] και μια στον αυτοσωματικό υπολειπόμενο τύπο (‘νόσος Νάξος’)15[17q21 ].
ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Α. ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑ – ΒΙΟΨΙΑ
Η ινολιπώδης αντικατάσταση του μυοκαρδίου της δεξιάς κοιλίας αποτελεί το κύριο παθογνωμονικό στοιχείο της νόσου (Εικ.2). Οι εναπομείνασες μυοκαρδιακές ίνες που βρίσκονται μέσα στο λιπώδη ιστό και περιβάλλονται από ινώδεις ταινίες παρουσιάζουν μεταβολές στην ηλεκτροφυσιολογική τους συμπεριφορά (βραδεία αγωγή), παρέχοντας έτσι κατάλληλο υπόστρωμα πρόκλησης κοιλιακών αρρυθμιών, κυρίως με μηχανισμό επανεισόδου (1,4,923,24).
Συνήθης είναι η τμηματική προσβολή του μυοκαρδίου της δεξιάς κοιλίας από τη νόσο. Στην τυπική της όμως μορφή, μεγάλο τμήμα του μυοκαρδίου της δεξιάς κοιλίας είναι προσβεβλημένο, ενώ υπάρχουν και περιπτώσεις όπου η νόσος επεκτείνεται και στην αριστερά κοιλία. (23,24).
Φλεγμονώδες διήθηση του μυοκαρδίου (Εικ.3) παρατηρείται σε ένα ποσοστό 25% περίπου των περιπτώσεων, που ενδεχομένως υποδηλώνει μυοκαρδιακή λοίμωξη, μια γενετικά προσδιορισμένη διαταραχή του ανοσοποιητικού συστήματος ή μια ανοσολογικά απάντηση σε γενετικά προσδιορισμένη διαταραχή προγραμματισμένου θανάτου του κυττάρου (10,11,13).
Σαφής διάγνωση της ARVC στηρίζεται στην ιστολογική εικόνα της ινολιπώδους αντικατάστασης του μυοκαρδίου της δεξιάς κοιλίας. Αυτό βέβαια δεν είναι δύσκολο όταν μελετούμε νεκροτομικό ιστό καρδιάς ή μυοκαρδιακό ιστό μετά από χειρουργική επέμβαση ανοιχτής καρδιάς. Αντίθετα, η ενδομυοκαρδιακή βιοψία ενέχει τον κίνδυνο διάτρησης του μυοκαρδίου (αιμοπερικάρδιο) ενώ ταυτόχρονα έχει περιορισμένες διαγνωστικές δυνατότητες εξ’ αιτίας της τμηματικής προσβολής που προκαλεί η νόσος, καθώς επίσης και της δυσκολίας διάκρισης από άλλες αιτίες λιπώδους διήθησης του μυοκαρδίου (π.χ. αλκοολική μυοκαρδιοπάθεια, σύνδρομο Reye’s, μυοκαρδίτις, δηλητηρίαση με τοξίνες μανιταριών ή φωσφορικά άλατα, νόσος Chagas, μυϊκή δυστροφία Duchene’s, Becker’s) (23).
Οι περιοχές του μυοκαρδίου της δεξιάς κοιλίας που προσβάλλονται συχνότερα από τη νόσο είναι:
α) ο χώρος εξόδου
β) το οπίσθιο-διαφραγματικό και
γ) το κορυφαίο τοίχωμα,
ενώ αντίθετα το μεσοκοιλιακό διάφραγμα που αποτελεί και το ασφαλέστερο σημείο της δεξιάς κοιλίας που προσφέρεται για ενδομυοκαρδιακή βιοψία, συχνά δεν προσβάλλεται από τη νόσο (24).
Β. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ
Η ARVC είναι μια εξελικτική μυοκαρδιοπάθεια της οποίας το κλινικό φάσμα εκτείνεται μεταξύ μιας ‘σιωπηρής’ μυοκαρδιοπάθειας της δεξιάς κοιλίας που αποκαλύπτεται στη νεκροτομή ενός ασυμπτωματικού νεαρού που πέθανε αιφνιδίως και μιας βαριάς μυοκαρδιοπάθειας που αφορά και τις δύο κοιλίες, με εικόνα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (23,24).
Η κλινική συμπτωματολογία της νόσου παρουσιάζει ετερογένεια ακόμα και μέσα στην ίδια οικογένεια και περιλαμβάνει:
? αίσθημα προκάρδιων παλμών
? προσυγκοπτικά επεισόδια
? συγκοπτικά επεισόδια
? αιφνίδιο θάνατο
Δυστυχώς, ο αιφνίδιος θάνατος αποτελεί συχνά το πρώτο και μοναδικό σύμπτωμα της νόσου. Τα συμπτώματα εμφανίζονται συνήθως κατά την κόπωση και είναι χαρακτηριστική η υψηλή επίπτωση αιφνιδίου θανάτου εξ’ αιτίας της νόσου που παρατηρείται στους αθλητές. (23,24).
Ένα μικρό ποσοστό των ασθενών με ARVC ανεξαρτήτου ηλικίας μπορεί να οδηγηθεί σε ολική καρδιακή ανεπάρκεια. (8,9,19). Αξίζει να σημειωθεί ότι η εμφάνιση συμπτωματολογίας δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας είναι σπάνια ακόμα και όταν η δυσλειτουργία της δεξιάς κοιλίας είναι σοβαρή, γεγονός που πιθανώς οφείλεται στην καλή λειτουργικότητα της αριστεράς κοιλίας, η οποία προσβάλλεται σπανιότερα. Σημειολογία δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας εμφανίζεται όταν η διάταση της δεξιάς κοιλίας αρχίζει να επηρεάζει τη διαστολική λειτουργία της αριστεράς κοιλίας, έστω και αν αυτή δεν έχει προσβληθεί από τη νόσο. Σε περίπτωση βέβαια προσβολής και της αριστεράς κοιλίας από τη νόσο, μπορεί να συμβεί και εξέλιξη προς συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. (2,9,20).
Η φυσική εξέταση παρέχει λίγα μόνο στοιχεία σχετικά με την έκταση του καρδιολογικού προβλήματος. Τα κύρια ακροαστικά ευρήματα της νόσου είναι: ο τέταρτος τόνος, ο διχασμός του δευτέρου τόνου και ο τρίτος καρδιακός τόνος, ενώ στις σοβαρές μορφές της νόσου με συνυπάρχουσα μεγάλη διάταση και υποκινησία της δεξιάς κοιλίας ή προσβολή και της αριστεράς κοιλίας μπορεί να εμφανίζονται σημεία δεξιάς ή ολικής καρδιακής ανεπάρκειας.
Γ. ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΚΑΙ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ
Τα μορφολογικά χαρακτηριστικά της νόσου στο 2D-υπερηχοκαρδιογράφημα, την αγγειοκαρδιογραφία, τη ραδιοισοτοπική κοιλιογραφία και τη μαγνητική τομογραφία (MRI) είναι (24):
? η διάταση (τμηματική ή διάχυτη) της δεξιάς κοιλίας
? οι διαταραχές κινητικότητας
? τα εντοπισμένα ανευρύσματα
? η αλλαγή της δοκιδώδους ζώνης στην κορυφή της δεξιάς κοιλίας
H απουσία θεμελιωμένων μεθόδων και μετρήσεων όσον αφορά στις διαστάσεις της δεξιάς κοιλίας και τις εντοπισμένες δυσλειτουργίες της, επιτείνουν τα διαγνωστικά προβλήματα μια που οι προσεγγίσεις εξαρτώνται και από την εμπειρία μελέτης της δεξιάς κοιλίας (Σχήμα 1), (φωτογραφία 1).
Η δεξιά κοιλιογραφία στα πλαίσια καρδιακού καθετηριασμού θεωρείται η πλέον κατάλληλη για τον εντοπισμό των κινητικών διαταραχών της νόσου, αλλά ακόμα και αυτή, δύσκολα μπορεί να καταγράψει μικρές τμηματικές διαταραχές της λειτουργίας του τοιχώματος της δεξιάς κοιλίας. (8,9,9α).
Τα πρώτα συμπεράσματα της χρήσης της υπερταχείας αξονικής τομογραφίας (Ultrafast CT-scan) και της μαγνητικής τομογραφίας MRI στην απεικόνιση δομικών και λειτουργικών διαταραχών της δεξιάς κοιλίας αναδεικνύουν καλή συσχέτιση μεταξύ των απεικονίσεων των μεθόδων αυτών και της κατανομής του λιπώδους ιστού σε νεκροτομικό παρασκεύασμα, χωρίς παράλληλα το αρνητικό αποτέλεσμα να αποκλείει τη διάγνωση της νόσου 21 (Φωτογραφία 2)
Προς το παρόν τα υπερηχοκαρδιογραφικά στοιχεία χρησιμοποιούνται στη πράξη και αυτά εμπεριέχονται στα διαγνωστικά κριτήρια της νόσου.(Πινακας 1).
Δ. ΗΛΕΚΤΡΟΚΑΡΔΙΟΓΡΑΦΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ (24)
Ηλεκτροκαρδιογραφικές διαταραχές (1,7,8,9,24). παρατηρούνται στο 80-90% περίπου των ασθενών με ARVC και είναι οι ακόλουθες (εικόνα 4):
α) Ανεστραμμένα επάρματα Τ στις πρόσθιες προκάρδιες απαγωγές (V1-V3)
Αποτελούν τη συχνότερη διαταραχή στο ΗΚΓ ηρεμίας, η οποία όμως θεωρείται ‘μη ειδική’ διότι ενδέχεται να εκφράζει και μια φυσιολογική παραλλαγή σε ορισμένα άτομα όπως αφρικανούς, παιδιά ηλικίας <12 ετών ή άτομα με δεξιό σκελικό αποκλεισμό (RBBB). Η επέκταση των ανεστραμμένων Τ επαρμάτων στις αριστερές και πλάγιες προκάρδιες απαγωγές αποτελεί για πολλούς δείκτη προσβολής της αριστερής κοιλίας, ενώ για κάποιους άλλους ενδέχεται να εκφράζει μια εκσεσημασμένα διατεταμένη και προσβεβλημένη από τη νόσο δεξιά κοιλία.
β) Διεύρυνση του QRS στις πρόσθιες προκάρδιες απαγωγές (V1-V3)
Η διεύρυνση του QRS συμπλέγματος (>110 msecs) στις πρόσθιες προκάρδιες απαγωγές σε σχέση με τις πλάγιες (V5-V6), με διαφορά μεγαλύτερη από 25 msecs, αποτελεί σχετικά ευαίσθητο και ειδικό εύρημα για τη νόσο.
γ) ‘Κύμα Ε’
Η καθυστερημένη διέγερση του προσβεβλημένου μυοκαρδίου της δεξιάς κοιλίας λόγω βραδείας αγωγής στις διασωθείσες δεσμίδες μυοκυττάρων που περιβάλλονται από ινολιπώδη ιστό, προκαλεί παράταση της εκπόλωσης πέραν του τέλους της διέγερσης του φυσιολογικού μυοκαρδίου (‘μεταδιέγερση’). Η παράταση της εκπόλωσης εκφράζεται στο ΗΚΓ επιφανείας με το ‘κύμα Ε’, το οποίο ανιχνεύεται στις πρόσθιες προκάρδιες απαγωγές V1-V3 και αντιστοιχεί στη διαφορά του εύρους του QRS μεταξύ των απαγωγών V1-V3 και της απαγωγής V6 (Εικ.5). Συχνά το κύμα Ε είναι σαφώς διακριτό ενώ άλλοτε εμπεριέχεται στις τελικές δυνάμεις του QRS (V1 ή V2 ή V3 – V6>25msec) (6).
δ) Όψιμα δυναμικά (Late potentials)
Με το ΗΚΓ συγκερασμού (S.A. ECG) παρατηρούμε διαταραχές μεταδιέγερσης (θετικά όψιμα δυναμικά) σε ένα ποσοστό 30-50% των ασθενών με ARVC (6), ενώ στη Νόσο της Νάξου θετικά όψιμα δυναμικά (Εικ.4) καταγράφονται σε ένα ποσοστό 100% των ασθενών.22 (εικόνα 6)
ε) Δεξιός σκελικός αποκλεισμός RBBB (πλήρης ή ατελής)
στ) Απόκλιση του ηλεκτρικού άξονα (δεξιά ή αριστερή)
ζ) Κύματα Q, ‘πνευμονικά επάρματα Ρ’
η) Αρρυθμίες
Οι αρρυθμίες στην ARVC εκλύονται από τη δεξιά κοιλία (ιδιαίτερα από το χώρο εξόδου, το οπίσθιοδιαφραγματικό τοίχωμα και την περιοχή της κορυφής) και ποικίλλουν από έκτακτες κοιλιακές συστολές (>1000/24ωρο) μέχρι επεισόδια εμμένουσας ή μη εμμένουσας κοιλιακής ταχυκαρδίας με μορφολογία αριστερού σκελικού αποκλεισμού (LBBB) ή ακόμα και κοιλιακή μαρμαρυγή. Ο μέσος ηλεκτρικός άξονας του QRS κατά τη διάρκεια της κοιλιακής ταχυκαρδίας υποδηλώνει την εστία από την οποία αυτή εξορμάται. Συγκεκριμένα, ο κάθετος άξονας QRS χαρακτηρίζει την κοιλιακή ταχυκαρδία από το χώρο εξόδου ενώ ο αριστερός άξονας την κοιλιακή ταχυκαρδία από το οπίσθιοδιαφραγματικό τοίχωμα της δεξιάς κοιλίας, κάτω από την τριγλώχινα βαλβίδα (Εικόνα 7). Σπανιότερα, οι κοιλιακές αρρυθμίες εκλύονται και από τις δύο κοιλίες. Η προσβολή του συστήματος παραγωγής και αγωγής των ηλεκτρικών ερεθισμάτων αποτελεί μια απώτερη επιπλοκή στη φυσική πορεία της νόσου όχι τόσο συχνή (1,7,8,9) .
ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ
Η ARVC αποτελεί από το 1995 μια ιδιαίτερη ομάδα στην ταξινόμηση των μυοκαρδιοπαθειών.23 Η απουσία για καιρό σαφών κριτηρίων για τη διάγνωσή της νόσου επέτεινε τη σύγχυση στον τομέα των μυοκαρδιοπαθειών, περιόρισε την αποτελεσματικότητα στις περιπτώσεις αντιμετώπισης τέτοιων ασθενών και δυσκόλεψε τη διάγνωση της νόσου.
Με στόχο να καλύψει αυτό το κενό, η ομάδα εργασίας της ISFC (International Society and Federation of Cardiology) το 1994 24, έθεσε ένα πλαίσιο διαγνωστικών κριτηρίων που βασίζονται:
α) στην παρατήρηση δομικών και λειτουργικών διαταραχών της δεξιάς κοιλίας στο υπερηχοκαρδιογράφημα ή τις άλλες απεικονιστικές μεθόδους
β) στην ανεύρεση ινολιπώδους αντικατάστασης του μυοκαρδίου της δεξιάς κοιλίας στην ενδομυοκαρδιακή βιοψία
γ) σε ΗΚΓφικές διαταραχές (αρνητικά Τ στις V1-V3, κύμα Ε)
δ) στην καταγραφή αρρυθμιών που εκλύονται από τη δεξιά κοιλία (>1000 ΕΚΣ /24ωρο σε Holter) και
ε) στο οικογενειακό ιστορικό
Τα κριτήρια αυτά (Πίνακας 1 ) διακρίνονται σε μείζονα και ελάσσονα και η διάγνωση της ARVC τεκμηριώνεται με την παρουσία
? είτε δύο (2) μειζόνων
? είτε ενός (1) μείζονος και δύο (2) ελασσόνων
? είτε τεσσάρων (4) ελασσόνων κριτηρίων
από διαφορετικές ομάδες κριτηρίων.
ΥΠΟΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ
Στην πρώιμη φάση της νόσου οι ασθενείς μπορεί να είναι ασυμπτωματικοί, με κοιλιακές έκτακτες συστολές που ανακαλύπτονται σε ένα ΗΚΓ ρουτίνας, ενώ ταυτόχρονα τέτοιες υποκλινικές μορφές μπορεί να οδηγήσουν νεαρούς ασθενείς σε κοιλιακή μαρμαρυγή ή και αιφνίδιο θάνατο, σαν πρώτη εκδήλωση της νόσου, ιδίως κατά τη διάρκεια σωματικής άσκησης. Αυτό βέβαια δεν ισχύει τόσο στους ασθενείς με Νόσο της Νάξου διότι λόγω των πελματιαίων υπερκερατώσεων τα άτομα αυτά δεν επιδίδονται εύκολα σε αθλητικές δραστηριότητες.
Σαν ‘υποκλινική’ φάση της ΑΜΔΚ ορίζεται η χρονική περίοδος όπου οι ασθενείς είναι ασυμπτωματικοί ή ενδεχομένως έχουν κάποια ήπια συμπτώματα (χωρίς οι ίδιοι να τα αξιολογούν), ενώ ήδη έχει αρχίσει η λιπώδης διήθηση του μυοκαρδίου με ορατές κάποιες δομικές και λειτουργικές διαταραχές στο υπερηχοκαρδιογράφημα. Η διάγνωση αυτών των μορφών της νόσου έχει το πλεονέκτημα της ελάττωσης του κινδύνου αιφνιδίου θανάτου αποτρέποντας τους ασθενείς αυτούς από την ενασχόληση με τον αθλητισμό και την έντονη σωματική άσκηση, και σε ορισμένους από αυτούς χορηγώντας αντιαρρυθμική αγωγή ή προβαίνοντας σε άλλη θεραπευτική παρέμβαση (ablation, χειρουργική εκτομή, εμφύτευση ACID) που καθοδηγείται από τον ηλεκτροφυσιολογικό έλεγχο.
Είναι σαφές ότι η ARVC είναι μια εξελικτική νόσος, η οποία ξεκινά με μια υποκλινική φάση χωρίς ή με κάποιες αρρυθμίες (κυρίως κοιλιακές προερχόμενες από τη δεξιά κοιλία) και στη διαδικασία της εξέλιξής της περνά από φάσεις διαφορετικού βαθμού ηλεκτρικής αστάθειας (‘φάσεις αρρυθμικής ηρεμίας’ και ‘φάσεις αρρυθμικής καταιγίδας ).
Σε ένα ποσοστό 20% των περιπτώσεων εξελίσσεται σε δεξιά ή ολική καρδιακή ανεπάρκεια, ενώ η μυοκαρδίτιδα φαίνεται να παίζει κάποιο ρόλο στην εξέλιξη της νόσου (10,11,25).
ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ
1) Iδιοπαθής διατατική μυοκαρδιοπάθεια (IDCM)
Η ιδιοπαθής διατατική μυοκαρδιοπάθεια σε ένα πρώιμο στάδιο όπου η λειτουργικότητα της αριστεράς κοιλίας διατηρείται ικανοποιητική, είναι δύσκολο να διαφοροδιαγνωσθεί, ιδιαίτερα όταν συνδυάζεται με κοιλιακή ταχυκαρδία προερχόμενη από τη δεξιά κοιλία. Η απεικόνιση της λειτουργικότητας του μυοκαρδίου θα αναδείξει στη συγκεκριμένη περίπτωση διάχυτη διάταση και υποκινησία αμφοτέρων των κοιλιών.
Αντίθετα σε σοβαρές μορφές ARVC όπου η νόσος έχει επεκταθεί και στην αριστερά κοιλία, η διαφοροδιάγνωση από την DCM είναι συχνά δυσχερής.
2) Αμιγής μυοκαρδίτις
Η αμιγής μυοκαρδίτις μπορεί να είναι αρρυθμιογόνος τόσο στην οξεία φάσης της όσο και μετά την αποκατάστασή της και η διάγνωσή της στηρίζεται στην ιστολογική και ιολογική εξέταση. Εδώ η χρήση του ινδίου είναι βοηθητική.
3) ‘Λιπώδης καρδιά’
Η παθολογική αυτή κατάσταση χαρακτηρίζεται από λιπώδη διήθηση και των δύο κοιλιών χωρίς τη συνοδό εμφάνιση κοιλιακών αρρυθμιών. Η διάκρισή της από την τυπική ARVC στηρίζεται στην παρατήρηση ότι η νοσολογική αυτή οντότητα δεν παρουσιάζει ινώδη ιστό εμποτισμένο στο στρώμα λίπους.
4) Δομικές και λειτουργικές ανωμαλίες της δεξιάς κοιλίας με συνοδές αρρυθμίες (ανωμαλία Ebstein’s, έμφραγμα δεξιάς κοιλίας, χειρουργικά διορθωμένη τετραλογία Fallot)
5) Tαχυκαρδία με ευρύ QRS (υπερκοιλιακή ταχυκαρδία με αλλοδρομία LBBB, υπερκοιλιακή ταχυκαρδία με ανάδρομο έκτοπο δεμάτιο, ιδιοπαθής κοιλιακή ταχυκαρδία από την κορυφή ή το χώρο εξόδου της δεξιάς κοιλίας
ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ
Η φυσική ιστορία της νόσου26,27,28 είναι συνάρτηση δύο κύριων παραγόντων: α) της ηλεκτρικής αστάθειας ενός παθολογικού μυοκαρδίου που δυνητικά εγκυμονεί τον αιφνίδιο αρρυθμιογενή θάνατο και β) της προοδευτικής απώλειας μυοκαρδίου που οδηγεί σε δυσλειτουργία της δεξιάς ή και των δυο κοιλιων με τελικό αποτέλεσμα την καρδιακή ανεπάρκεια.
Ο αιφνίδιος θάνατος αν και μπορεί να συμβεί σε οποιαδήποτε φάση της νόσου, είναι συχνότερος στους εφήβους και τους νεαρούς ενήλικες (ιδίως κατά τη διάρκεια αθλητικής δραστηριότητας) και ο μηχανισμός του θεωρείται ότι είναι κυρίως αρρυθμιογενής λόγω κοιλιακής ταχυκαρδίας ή κοιλιακής μαρμαρυγής.
Η καρδιακή ανεπάρκεια εμφανίζεται σε ένα ποσοστό 20% των ασθενών και αποτελεί σημαντική αιτία θανάτου ή καρδιακής μεταμόσχευσης, εκφράζοντας έτσι την εξέλιξη της μυοκαρδιακής νόσου με προοδευτική επιδείνωση της δεξιάς αλλά όχι σπάνια και της αριστεράς κοιλίας. Εντύπωση έχει προκαλέσει η σε ορισμένες περιπτώσεις αιφνίδια επιδείνωση της νόσου, κυρίως σε νεαρούς ασθενείς, σε συνδυασμό με ενδείξεις συνυπάρχουσας μυοκαρδίτιδος.25
Oι παράγοντες που πιθανώς επηρεάζουν αρνητικά την πρόγνωση των ασθενών αυτών είναι:
? η εμφάνιση της νόσου σε νεαρή ηλικία(19).
? τα συγκοπτικά επεισόδια(26,27.)
? το οικογενειακό ιστορικό αιφνιδίου θανάτου(26,27)
? Σοβαρού βαθμού προσβολή των δύο κοιλιών(25,28).
? τα εκλυόμενα επεισόδια κοιλιακής ταχυκαρδίας (32)
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Με βάση το γεγονός ότι σαφείς προγνωστικοί παράγοντες αιφνιδίου θανάτου σχετικά με τη νόσο δεν έχουν ακόμα προσδιοριστεί, η θεραπευτική παρέμβαση περιορίζεται στην αντιμετώπιση των αρρυθμιών και της καρδιακής ανεπάρκειας.
Ι) ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΑΡΡΥΘΜΙΩΝ
Α) ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ (sotalol, β-blockers, β-blockers + propafenon, amiodarone, amiodarone + propafenone, amiodarone + β-blockers), με συχνότερα χρησιμοποιούμενα σχήματα την amiodarone, τη sotalol και τη συνδυασμένη χορήγηση amiodarone + β-blockers (32,33).
B) ΚΑΤΑΛΥΣΗ ΜΕ ΥΨΙΣΥΧΝΟ ΡΕΥΜΑ (RF ablation), σε νεαρούς συνήθως ασθενείς με υποτροπιάζοντα επεισόδια μονόμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας κυρίως από το χώρο εξόδου της δεξιάς κοιλίας (μη ανταποκρινόμενης σε φαρμακευτική αγωγή) (32).
Γ) ΕΜΦΥΤΕΥΣΗ ΕΝΔΟΚΑΡΔΙΑΚΟΥ ΑΥΤΟΜΑΤΟΥ ΑΠΙΝΙΔΩΤΗ (ΑCID)
Oι ασθενείς με AΜΔΚ που έχουν καλή λειτουργικότητα της αριστεράς κοιλίας είναι ισχυροί υποψήφιοι για εμφύτευση αυτόματου καρδιακού απινιδωτή, εφόσον πληρείται κάποια από τις κλασσικές ενδείξεις (29,30). Οι ασθενείς αυτοί είναι συνήθως νέοι με μεγάλο προσδόκιμο επιβίωσης από τη στιγμή που θα προστατευθούν αποτελεσματικά από αρρυθμίες που απειλούν τη ζωή τους. Οι κλασσικές ενδείξεις πιστεύουμε ότι παραμένουν σήμερα πολύ αυστηρές αν λάβουμε υπ’ όψιν τον εξελικτικό χαρακτήρα της νόσου. Η περαιτέρω μελέτη της νόσου και ο προσδιορισμός προγνωστικών δεικτών κινδύνου αιφνιδίου θανάτου θα βοηθήσει στον επαναπροσδιορισμό των οδηγιών για εμφύτευση απινιδωτή στην AΜΔΚ.
Οι ενδείξεις σήμερα εμφύτευσης απινιδωτή 29,30 σε ασθενείς με AΜΔΚ είναι:
? αναταχθείς αιφνίδιος θάνατος χωρίς την αναπαραγωγή κοιλιακής ταχυκαρδίας κατά τον ηλεκτροφυσιολογικό έλεγχο
? κοιλιακή ταχυκαρδία ή κοιλιακή μαρμαρυγή που ανθίσταται στη φαρμακευτική αγωγή και συνεχίζει να αναπαράγεται κατά τον ηλεκτροφυσιολογικό έλεγχο
Δ) ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΚΟΙΛΙΑΚΗΣ ΤΑΧΥΚΑΡΔΙΑΣ (απλή εκτομή της αρρυθμιογόνου εστίας, αποσύνδεση της δεξιάς κοιλίας ) (1,9)
ΙΙ) ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ (34)
Α) Κλασσική αγωγή
Β) Καρδιακή μεταμόσχευση (1,9)
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
? Η ARVC είναι μια εξελισσόμενη μυοκαρδιακή νόσος που αρχικα προσβαλλει τη δεξια κοιλια και μπορούμε να τη διαγνώσουμε σε διάφορα στάδια
? Σε κάποιο στάδιο της εξέλιξής της μπορεί να προσβάλλει και την αριστερά κοιλία με αποτέλεσμα να διευρύνεται το φάσμα της κλινικής της έκφρασης
? Η θεραπεία των κοιλιακών αρρυθμιών στους ασθενείς με ARVC κινείται σε ένα ευρύ φάσμα από την χρήση ή μη, φαρμακευτικής αγωγής μέχρι την εμφύτευση απινιδωτή (ACID). Συνήθως χρησιμοποιούμε φάρμακα (β- blocker ή/και αμιοδαρώνη , ICD προς το παρόν μόνο σε ασθενείς με κλασσικές ενδείξεις ) Επίσης χρησιμοποιούμε την κατάλυση εστιακής περιοχής του μυοκαρδίου με υψίσιχνο ρεύμα (RF ablation). Η τελευταία αυτή μέθοδος χρησιμοποιείτε με επιτυχία στις περιπτώσεις που η προσβολή αφορά μόνο το χώρο εξόδου της δεξιάς κοιλίας και ο λόγος είναι ότι οι μορφές αυτές της ARVC θεωρούνται καλοήθεις γιατί συχνά δεν εξελίσσονται.
? Η καρδιακή ανεπάρκεια στους ασθενείς αυτούς αντιμετωπίζεται με την κλασσική αγωγή 31. Η πνευμονική εμβολή αποτελεί πάντα ένα πιθανό ενδεχόμενο και για το λόγο αυτό, σε περιπτώσεις σοβαρής δυσλειτουργίας και διάτασης της δεξιάς κοιλίας χορηγείται αντιπηκτική αγωγή
? Μέχρι στιγμής, δεν υπάρχουν ενιαιες οδηγίες για την αντιμετωπιση της νόσου (Guidelines) . Επίσης δεν υπάρχουν ακόμα σαφείς προγνωστικοί δείκτες όσο αφορά τον κίνδυνο αιφνιδίου θανάτου.
? Επειδή η νόσος είναι σπάνια, είναι πολύ δύσκολο να εξαχθούν συμπεράσματα από ένα μόνο ερευνητικό κέντρο και γι΄ αυτό ήδη οργανώνονται πολυκεντρικές μελέτες τόσο στην Ευρώπη, όσο και στην Αμερική, στις οποίες συμμετέχει και η Ελλάδα (Πρόγραμμα Φειδιππίδης ), με στόχο την απάντηση στα ερωτήματα που ακόμα υπάρχουν τόσο στη διάγνωση όσο και στη θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου.
? Η ανακάλυψη του γενετικού υποστρώματος της νόσου θα ανοίξει νέους δρόμους στην αντίληψη για τη νόσο, την παθογένεια, την παθοφυσιολογία και την αντιμετώπιση . Η Ελληνική ομάδα σε συνεργασία με το Πανεπιστήμιο του Λονδίνου βρίσκεται πολύ κοντά σε αυτό.
Πίνακας 1.
Διαγνωστικά κριτήρια της ARVC
Α) Διάχυτες ή/και τμηματικές δομικές ή/και λειτουργικές διαταραχές της δεξιάς κοιλίας
ΜΕΙΖΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ
1. Σοβαρή διάταση* και μείωση της λειτουργικότητας της δεξιάς κοιλίας, χωρίς διαταραχές (ή με ήπιες μόνο διαταραχές) της λειτουργικότητας της αριστεράς κοιλίας
2. Εντοπισμένα ανευρύσματα της δεξιάς κοιλίας, (ακινητικές ή δυσκινητικές περιοχές με προπέτεια στη διαστολή, «bulging»)
3. Σοβαρού βαθμού τμηματική διάταση της δεξιάς κοιλίας
ΕΛΑΣΣΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ
1. Ήπια διάχυτη διάταση της δεξιάς κοιλίας * ή/και μείωση της λειτουργικότητάς της με φυσιολογική λειτουργικότητα της αριστεράς κοιλίας
2. Ήπια τμηματική διάταση της δεξιάς κοιλίας
3. Τμηματική υποκινησία της δεξιάς κοιλίας
Β) Παθολογοανατομική και ιστολογική εικόνα του τοιχώματος της δεξιάς κοιλίας
ΜΕΙΖΟΝ ΚΡΙΤΗΡΙΟ
1.Ινολιπώδης αντικατάσταση του μυοκαρδίου της δεξιάς κοιλίας στην ενδομυοκαρδιακή βιοψία
Γ) Ηλεκτροκαρδιογραφικές διαταραχές
ΜΕΙΖΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ
1. Παρουσία κύματος Ε
2. Εντοπισμένη διεύρυνση του συμπλέγματος QRS (>110 msecs) στις πρόσθιες προκάρδιες απαγωγές (V1-V3)
ΕΛΑΣΣΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ
1. Ανεστραμένα επάρματα Τ στις πρόσθιες προκάρδιες απαγωγές (V2-V3), σε άτομα ηλικίας >12 ετών και με απουσία δεξιού σκελικού αποκλεισμού RBBB
2. Παρουσία όψιμων δυναμικών στο ΗΚΓ συγκερασμού (S.A.ECG)
Δ) Αρρυθμίες
ΕΛΑΣΣΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ
1. Εμμένουσα ή μη-εμμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία με μορφολογία αριστερού σκελικού αποκλεισμού LBBB, καταγεγραμμένη σε ΗΚΓ ηρεμίας, 24ωρο Holter ή κατά τη δοκιμασία κόπωσης
2. Συχνές έκτακτες κοιλιακές συστολές (>1000/24ωρο) σε Holter καταγραφή
Ε) Οικογενειακό ιστορικό
ΜΕΙΖΟΝ ΚΡΙΤΗΡΙΟ
1. Οικογενής μορφή της νόσου που έχει πιστοποιηθεί σε νεκροτομή ή μετά από χειρουργική επέμβαση ανοιχτής καρδιάs
ΕΛΑΣΣΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ
1. Οικογενειακό ιστορικό αιφνιδίων θανάτων σε νεαρή ηλικία (<35 ετών) που οφείλεται σε πιθανή ARVD/ARVC
2. Οικογενειακό ιστορικό της νόσου βασισμένο στα διαγνωστικά κριτήρια
? Σοβαρή διάταση δεξιάς κοιλίας: > τριών σταθερών αποκλίσεων από το φυσιολογικό (Foale et al : British Heart Journal 1986; 56: 33-44)
Σχήμα 2
Κλινικά ‘Υποπτη ARVC
? Οικογενειακό Ιστορικό ARVC
? Κοιλιακές αρρυθμίες από RV
? Ανώμαλο ΗΚΓ (κύμα Ε, Τ(-) V1 – V3)
? Νεαρό άτομο με συγκοπτικό επεισόδιο
Υπάρχει δομική ή λειτουργική ανωμαλία στη δεξιά κοιλία ( RV) ?
ECHO
Παθολογικό Φυσιολογικό ή αμφίβολο
(με βάση τα δομικά κριτήρια )
Δε χρήζη άλλη δεξιά κοιλιογραφία ή/και MRI
απεικονιστική εξέταση
Αλλες εξετάσεις που συμβάλλουν στη διάγνωση :
1. Holter
2. S-Α-ECG
3. Βιοψία
Εικόνα 1: Η νόσος της Νάξου συνδυάζει την ARVC με “σγουρό μαλλί” και πελματοπαλαμιαίες υπερκερατώσεις .
Εικόνα 2: Βιοψία μυοκαρδίου. Διήθηση από λιπώδη ιστό.
Εικόνα 3: Λιπώδης αντικατάσταση μυοκαρδίου με στοιχεία φλεγμονής
Εικόνα 4: Τύποι ΗΚΓ στην ARVC
Εικόνα 5: Σχέση V1 και V6 στηνARVC
Εικόνα 6: S-A-ECG στην Νάξο ARVC
Εικόνα 7: Κοιλιακή ταχυκαρδία
Φωτογραφία 1: ΑRVC διάταση δεξιάς κοιλίας
Φωτογραφία 2: MRI στην ARVC
Σχήμα 1: Ηχωκαρδιογραφικές μετρήσεις δεξιάς κοιλίας
Βιβλιογραφία
1. Thiene G, Nava A, Corrado D et al. Right ventrticular cardiomyopathy and sudden death in young people. New Eng J Med 1988;138:129-133.
1α. Guy Fontaine. Arrythmogenic right ventricular dysplasia. Current Opinion in Cardiology 1995,10:16-20
2. Protonotarios N, Tsatsopoulou A, Anastasakis A, Rigopoulos A, Karvouni E, Theopistou A, Sevdalis E, Markou D, Stefanadis C, Toutouzas P. Naxos ARVC-Prevalence and clinical outcome. Eur Heart J 1999;vol:80;P2189,417.
3. Maron BJ, Roberts WC, McAllister HA. Sudden death in young athletes. Circulation 1982;62:218-229.
4. Corrado D, Thiene G, Nava A et al. Sudden death in young competitive athletes: Clinicopathological correlation in 22 cases. Am J Med 1990;89:588
5. Aναστασάκης Α, Καρβούνη Ε, Σπηλιοπούλου Χ, Ρηγόπουλος Α, Θεοπίστου Α, Θεοχάρης Σ, Αγαπητός Μ, Κουτσελίνης Α, Στεφανάδης Χ, Τούτουζας Π. Αιφνίδιος θάνατος στους νέους: ο ρόλος του ελέγχου των οικογενειών. Ελλ Καρδιολ Επιθ 1999; 40 (συμπλήρωμα Β):81
6. Fontaine G, Frank R, Gallais Hamonno F et al. Electrocardiographie des potentials tardifs du syndrome de post-excitation. Arch Mal Coeur 1978;71:854-864.
7. Πρωτονοτάριος Ν, Τσατσοπούλου Α, Αναστασάκης Α, Θεοπίστου Α, Ρηγόπουλος Α, Σεβδαλής Η, Καρβούνη Ε, Στεφανάδης Χ, Τούτουζας Π. Νόσος Νάξου: διαφορές στην κλινική εμφάνιση και πορεία της αρρυθμιογόνου μυοκαρδιοπάθειας της δεξιάς κοιλίας ανάμεσα στα δύο φύλα. Ελλ Καρδιολ Επιθ 1999;τόμ. 40 (συμπλήρωμα Β):280
8. Protonotarios N, Tsatsopoulou A, Patsourakos P, et al. Cardiac abnormalities in familial palmoplantar keratosis. Br Heart J 1986;56(4):321-326.
9. Nava A, Scognamiglio R, Thiene G et al. A polymorphic form of familial arrhythmogenic right ventricular dysplasia. Am J Cardiol 1987;59:1405-1409.
9α. Danbert C., Descaves C., Foulgor J. et al. Critical analysis of cineangiographic criteria for ARVC. Am. Heart Journal Febr. 1988 vol:15
10. Basso C, Thiene G, Corrado D, Angelini A, Nava A, Valente M. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: dysplasia, dystrophy or myocarditis? Circulation 1996;94:983-991.
11. Thiene G, Corrado D, Nava A, Rossi L, Daliento L, et al. Right ventricular cardiomyopathy: is there evidence of an inflammatory aetiology? Eur Heart J 1991;12:22-25.
12. Masani F, Aizawa Y, Izumi T, Shibata A. An ultrastructural study on arrhythmogenic right ventricular dysplasia with special reference to lipid droplets. Heart Vessels 1990;5:55-58.
13. Valente M, Calabrese F, Angelini A, Basso C, Thiene G. Apoptosis in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Circulation 1996;94:I-471.
14. Laurent M, Descaves C, Biron Y et al. Familial form of arrhythmorenic right ventricular dysplasia. Am Heart J 1987;113:837-829.
15. Coonar AS, Protonotarios N, Tsatsopoulou A, Mattu RK, McKenna WJ. Gene for arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy with diffuse nonepidermolytic palmoplantar keratoderma and Woolly hair (Naxos Disease) maps to 17q21. Circulation 1998; 97:2049-2058.
16. Rampazzo A, Nava A, Danieli GA. The gene for arrhythmogenic right ventricular carcdiomyopathy maps to chromosome 14q23-q24. Human Molecular Genetics 1994;3(6):959-962.
17. Rampazzo A, Nava A, Erne P et al. The new locus for arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVD2) maps to chromosome 1q42-q43. Human Molecular Genetics 1995;(II):2151-4.
18. Severini G et al. A new locus for arrhythmogenic right ventricular dysplasia on the long arm of chromosome 14. Genomics 1996;31:193-200.
19. Πρωτονοτάριος Ν, Τσατσοπούλου Α, Αναστασάκης Α, Ρηγόπουλος Α, Θεοπίστου Α, Καρβούνη Ε, Γκατζούλης Κ, Κυριακίδης Μ, Τούτουζας Π. Νόσος της Νάξου: Οι νέοι έχουν δυσμενέστερη πρόγνωση. Ελλ Καρδιολ Επιθ 1997;τόμ. 38 (συμπλήρωμα Β):347,Ρ224
20. Πρωτονοτάριος Ν, Τσατσοπούλου Α, Αναστασάκης Α, Ρηγόπουλος Α, Θεοπίστου Α, Καρβούνη Ε, Στεφανάδης Χ, Τούτουζας Π. Αρρυθμιογόνος μυοκαρδιοπάθεια της δεξιάς κοιλίας στη νόσο της Νάξου: παράγοντες κακής προγνώσεως σε ασθενείς με σοβαρές μορφολογικές ανωμαλίες του κοιλιακού μυοκαρδίου. Ελλ Καρδιολ Επιθ 1999;τόμ. 40 (συμπλήρωμα Β):197
21. Ricci C, Longo R, Pagnan L et al. Magnetic resonance imaging in right ventricular dysplasia. Am J Cardiol 1992;70:1589-95.
22. Gatzoulis K, Protonotarios N, Anastasakis A, Theopistou A, Gialafos J, Toutouzas P. Signal averaged electrocardiogram findings in patients with Naxos disease. PACE May 1997;20(5):1383-1601. Abstracts Europace ’97.
23. World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the definition and classification of cardiomyopathies, 1995. Circulation 1996;93:841-842.
24. McKenna WJ, Thiene G, Nava A, et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Task force of the Working Group Myocardial and Pericardial Disease of the European Society of Cardiology and the Scientific Council on Cardiomyopathies of the International Society and Federation of Cardiology. Br Heart J 1994;71:215-218.
25. Πρωτονοτάριος Ν, Τσατσοπούλου Α, Αναστασάκης Α, Ρηγόπουλος Α, Θεοπίστου Α, Σεβδαλής Η, Καρβούνη Ε, Στράτος Κ, Στεφανάδης Χ, Τούτουζας Π. Αρρυθμιογόνος μυοκαρδιοπάθεια της δεξιάς κοιλίας στη νόσο της Νάξου με επηρεασμένη αριστερά κοιλία. Ελλ Καρδιολ Επιθ 1999;τόμ. 40 (συμπλήρωμα Β):196
26. Blomstrom-Lundquist C, Sabel KG, Olsson SB. A long term follow up of 55 patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia. Br Heart J 1987;58:477-88.
27. Leclerq JF, Coumel P. Characteristics, prognosis and treatment of the ventricular arrhythmias of right ventricular dysplasia. Eur Heart J 1989;10(Suppl D):61-67.
28. Πρωτονοτάριος Ν, Τσατσοπούλου Α, Αναστασάκης Α, Ρηγόπουλος Α, Θεοπίστου Α, Καρβούνη Ε, Σεβδαλής Η, Στεφανάδης Χ, Τούτουζας Π. Προγνωστικοί δείκτες καρδιακού θανάτου σε έναν μη επιλεγμένο πληθυσμό ασθενών με νόσο της Νάξου-ARVC. Ελλ Καρδιολ Επιθ 1998;τόμ. 39 (συμπλήρωμα Β):50.
29. Kay GN, Plumb VJ, Epstein AE. Current role of the automatic implantable cardioverter-defibrilator in the treatment of life-threatening ventricular arrhythmias. Am J Med 1990;88:25-34.
30. Gregoratos G, Cheitlin MD, Conill A, Epstein AE, Fellows C, Ferguson TB, et al. ACC/AHA guidelines for implantation of cardiac pacemakers and antiarrhythmia devices: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Pacemaker Implantation). J Am Coll Cardiol 1998;31:1175-1209.
31. AHA (1995) Guidelines for evaluation and management of HF. Circulation 1995;92:2764-2794.
32. Leclerq JF, Coumel P. Characteristics, prognosis and treatment of the ventricular arrhythmias of ARVC. European Heart Journal 1989; 10 (Supp. P) 61-67.
33. Wichter T., Borgreffe M., Haverkamp W., Chen X., Breithardt G. Efficacy of Antiarrythmic drugs in patients with ARVD. Circulation 1992;86:29-37.
34. Corrado D., Basso C., Thienne G. Arrythmogenic right ventricular cardiomyopathy: diagnosis, prognosis, and treatment. Heart 2000;83588-595.
