ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΗ (ADJUVANT) ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ ΚΑΚΟΗΘΕΙΣ ΣΤΕΝΩΣΕΙΣ ΤΩΝ ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΩΝ ΧΟΛΗΦΟΡΩΝ
Συγγραφέας Γεώργιος Σαμέλης Γράφτηκε στις ,
Οι καρκίνοι των χοληφόρων περιλαμβάνουν αυτούς τους καρκίνους οι οποίοι εξορμούν είτε από τη χοληδόχο κύστη είτε από το χοληφόρο δέντρο. Υπολογίζονται περίπου 6.800 νέες περιπτώσεις καρκίνου της χοληδόχου κύστεως και των χοληφόρων (εκτός των καρκίνων των ενδοηπατικών χοληφόρων) και 3.500 θάνατοι από αυτήν την πάθηση το 2003 στις ΗΠΑ1.
Ο όρος χολαγγειοκαρκίνωμα αρχικά χρησιμοποιήθηκε για να καταγράψει όγκους των ενδοηπατικών χοληφόρων αλλά πρόσφατα περιλαμβάνει όλο το φάσμα των όγκων οι οποίοι ξεκινούν ενδοηπατικά πέριξ των ενδοηπατικών χοληφόρων και όγκους που εξορμώνται κοντά στη χοληδόχο κύστη.
ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΗΣ ΧΟΛΗΔΟΧΟΥ ΚΥΣΤΕΩΣ
Επιδημιολογία
Η επίπτωση της εμφάνισης καρκίνου της χοληδόχου κύστεως είναι 1.2 ανά 100.000 κατοίκους στις ΗΠΑ για τα έτη από το 1996-2000.
Προσβάλλει γυναίκες 2 με 6 φορές περισσότερο από ότι τους άνδρες και έχει 50% μεγαλύτερη επίπτωση στους λευκούς συγκριτικά με το μαύρο πληθυσμό2. Η υψηλή επίπτωση ανευρίσκεται μεταξύ των αυτόχθονων Αμερικάνων, κυρίως στη Νότια Αμερική (Χιλή), Ιαπωνία και ανατολική Ευρώπη και έχει χαμηλότερη επίπτωση στην Σινγκαπούρη, στη Νιγηρία και στην Βόρεια Αμερική. Η μέση ηλικία διάγνωσης αυτού του καρκινώματος είναι τα 65 έτη.
Κλινικές εκδηλώσεις
Πόνος (ποσοστό εμφάνισης 82%), απώλεια βάρους (72%), ανορεξία (74%), ναυτία και εμέτους (68%), μάζα στο δεξιό άνω τεταρτημόριο της κοιλίας (65%), ίκτερος (44%), τεινεσμός της κοιλίας (30%), κνησμός (20%).
Σε ηλικιωμένους ασθενείς μπορεί να παρουσιαστεί σαν χολοκυστίτιδα.
Διάγνωση
Παθολογικές και βιοχημικές εξετάσεις όπως άνοδος της αλκαλικής φωσφατάσης, της γ-γλουταμινικής τρανσπεπτιδάσης, της χολερυθρίνης, του CEA ή του CA 19-9.
Η αξονική τομογραφία δείχνει πλέον εμφανώς την έκταση του όγκου, την κατάσταση των λεμφαδένων και είναι χρήσιμη για ανακάλυψη εγγύς μεταστάσεων οι οποίες είναι συνήθεις.
Η μαγνητική χολαγγειο-παγκρεατογραφία (MRCP) και η ERCP είναι οι καλύτερες τεχνικές για τον καθορισμό της χειρουργικής επέμβασης.
Οι βιοψίες πρίν το χειρουργείο είναι χρήσιμες αλλά συνήθως η διάγνωση τίθεται κατά τη διάρκεια του χειρουργείου.
Παθολογοανατομικά
Τα αδενοκαρκινώματα αποτελούν το 85 ή και πλέον τις εκατό των περιπτώσεων. Υποχαρακτηρίζονται σε λοβιώδη, βλεννώδη κ.α. Άλλοι ιστολογικοί τύποι περιλαμβάνουν τα αναπλαστικά, τα πλακώδη, τα μικροκυτταρικά καρκινώματα και το καρκινοειδές.
Σταδιοποίηση
Πίνακας 1. Σταδιοποίηση του καρκίνου της χοληδόχου κύστεως κατά ΤΝΜ
Σταδιοποίηση ΤΝΜ
Στάδιο ΙΑ Τ1 Ν0 Μ0 Τ1a: Διηθεί το βλεννογόνο
T1b: Διηθεί το μυικό τοίχωμα
Στάδιο ΙΒ T2 N0 M0 T2: Διηθεί περιμυικούς συνδετικούς ιστούς
Στάδιο ΙΙΑ T3 N0 M0 T3: Διαπερνά τον ορογόνο και διηθεί άμεσα το ήπαρ ή ένα από τα παρακείμενα όργανα
Στάδιο ΙΙΒ T1-3 N1 M0 N1: Μετάσταση στη χοληδόχο κύστη, στο χοληδόχο πόρο και/ή στους λεμφαδένες
Στάδιο ΙΙΙ T4 N0-1 M0 T4: Διηθεί την κάτω κοίλη φλέβα ή την ηπατική αρτηρία ή πολλαπλά εξωηπατικά όργανα/ιστούς
Στάδιο ΙV Όποιο Τ όποιο Ν Μ1 Μ1: Απομακρυσμένες μεταστάσεις
Θεραπεία
Χειρουργική θεραπεία
Μόνο το 10-30% των ασθενών μπορεί να θεωρηθεί ότι θα λάβουν δυνητικά θεραπευτικό χειρουργείο2.
Το χειρουργείο μπορεί να είναι απλή χολοκυστεκτομή ή ριζική εκτεταμένη χολοκυστεκτομή. Η ριζική εκτομή περιλαμβάνει ευρεία εκτομή του πεδίου της χοληδόχου κύστεως, εκτομή των εξωηπατικών χοληφόρων, εκτομή en bloc των παρακείμενων λεμφαδένων και εκτομή των τμημάτων V και IVB του ήπατος (μερικοί γιατροί συνιστούν και παγκρεατο-δωδεκαδακτυλο-εκτομή).
Το στάδιο Ι μπορεί να θεραπευτεί επιτυχώς με απλή χολοκυστεκτομή, με επιβίωση >85% αλλά πολλοί γιατροί συνιστούν ριζική χολοκυστεκτομή.
Πίνακας 2. Θεραπεία και πενταετής επιβίωση στον καρκίνο της χοληδόχου κύστεως ανά στάδιο
Στάδιο ΤΝΜ Θεραπεία Μέση επιβίωση (μήνες) 5-ετής επιβίωση (%)
Ι Απλή χολοκυστεκτομή
Ριζική χολοκυστεκτομή 19 60-100
ΙΙ Ριζική χολοκυστεκτομή
+/- Ακτινοθεραπεία 7 10-20
ΙΙΙ Ριζική χολοκυστεκτομή
+/- Ακτινοθεραπεία 4 5
IV Ανακουφιστική θεραπεία με τοποθέτηση stent
Χειρουργείο ή ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία ή συνδυασμός αυτών 2 0
Ακτινοθεραπεία
Σε ασθενείς με ανεγχείρητους όγκους, η ακτινοθεραπεία από μόνη της είναι σπανίως μια επιτυχής ανακουφιστική προσπέλαση3.
Διάφορες αναφορές επιβεβαιώνουν την βελτίωση στην επιβίωση σε περιπτώσεις διεγχειρητικής ή μετεγχειρητικής συμπληρωματικής ακτινοθεραπείας. Καμία όμως τυχαιοποιημένη προοπτική μελέτη δεν έχει πραγματοποιηθεί ώστε να επιβεβαιώσει αυτά τα δεδομένα.
Χημειοθεραπεία και ανακουφιστική θεραπεία
Η χημειοθεραπεία φαίνεται να προσδίδει ανακουφιστικά οφέλη σε ασθενείς με καρκίνο των χοληφόρων, εντούτοις δεν υπάρχουν επιβεβαιωμένες αποδείξεις του ώφελους της επιβίωσης4.
Ιστορικά, οι φλουοροπυριμιδίνες ήταν η θεραπεία εκλογής ανέκαθεν αλλά οι ανταποκρίσεις ήταν <10%. Αργότερα, η γεμσιταμπίνη θεωρήθηκε ως η θεραπεία εκλογής. Ο συνδυασμός γεμσιταμπίνης με πλατίνα έδειξε υψηλές ανταποκρίσεις κυμαινόμενες 20-60% και μέση επιβίωση μέχρι 20 μήνες.
Η μιτομυκίνη σαν μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό έδειξε ανταποκρίσεις μέχρι 47% με μέση επιβίωση ως 9.5 μήνες.
Άλλοι μονήρεις παράγοντες με δραστηριότητα περιλαμβάνουν την ντοσιταξέλη, την ιρινοτεκάνη, τις ανθρακυκλίνες, την καρμποπλτίνα και τη όξαλι-πλατίνα.
Σε μια μελέτη από την Οσάκα της Ιαπωνίας σε 18 από 37 ασθενείς με χειρουργηθέντα καρκίνο των χοληφόρων, χορηγήθηκε ενδοαρτηριακά 5 φθοριοθρακίλη σε 24 ώρες συνεχούς έγχυσης τις ημέρες 1-3 και 5-7. Αναφέρουν ένα έτος μέση επιβίωση στο 76.2% των ασθενών που έλαβαν συστηματική χημειοθεραπεία έναντι 52.7% αυτών που δεν έλαβαν χημειοθεραπεία, ενώ η τριετής επιβίωση από 47.6% και 39.5% αντίστοιχα5.
Σε άλλη μελέτη από την Ινδία, 45 ασθενείς με καρκίνο της αμπούλας του VATER έλαβαν συμπληρωματική χημειοθεραπεία-ακτινοθεραπεία με 5 φθοριουρακίλη και 50.4 Gy έναντι 55 ασθενών οι οποίοι δεν έλαβαν συμπληρωματική χημειοθεραπεία. Η συνολική μέση επιβίωση ήταν 30.1 (1.6-140) μήνες με ετήσια, τριετή και πενταετή επιβίωση στο 79%, 43% και 33% αντίστοιχα. Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στη μέση επιβίωση (34.6 έναντι 24.5 μήνες, p=0.3) και η πενταετής επιβίωση 38% έναντι 28% σε αυτούς που έλαβαν και δεν έλαβαν συμπληρωματική χημειοθεραπεία6.
ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΤΩΝ ΧΟΛΗΦΟΡΩΝ (ΧΟΛΑΓΓΕΙΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ)
Επιδημιολογία
Το χολαγγειοκαρκίνωμα υποκατηγοριοποιείται σε εγγύς εξωηπατικούς όγκους (όγκος Klatskin 50-60%), απομακρυσμένοι εξωηπατικοί (20-25%), ενδοηπατικοί (περιφερικοί όγκοι 20-25%) και πολυεστιακοί όγκοι (5%)7.
Η επίπτωση των όγκων των ενδοηπατικών χοληφόρων κυμαίνεται στις 0.9 περιπτώσεις ανά 100.000 κατοίκους, ενώ για τους υπόλοιπους όγκους των χοληφόρων είναι 1.5 ανά 100.000 κατοίκους.
Το χολαγγειοκαρκίνωμα είναι περισσότερο σύνηθες στους άνδρες.
Αιτιολογία
Φλεγμονώδεις καταστάσεις
Πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγείτις σχετίζεται με 5-15% κίνδυνο καθόλη τη διάρκεια της ζωής. Επίσης, η ελκώδης κολίτις εμφανίζει αυξημένο κίνδυνο.
Ανωμαλίες των χοληφόρων
Η νόσος του Caroli (κυστική διάταση των ενδοηπατικών χοληφόρων) αδένωμα των χοληφόρων και κύστεις των χοληφόρων εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο.
Λοιμώξεις
Στην νοτιοανατολική Ασία ο κίνδυνος αυξάνει 25-50 φορές από παρασιτικές λοιμώξεις, από παράσιτα όπως opisthorchis viverrini και clonorchis sinensis. Κίρρωση από ηπατίτιδα C αποτελεί αυξημένο κίνδυνο.
Διάφοροι παράγοντες
Το κάπνισμα, το θοροτράστ (ένας παράγοντας ακτινολογικού contrast), η άσβεστος, το ραδόνιο και μιτροζαμίνες αποτελούν αυξημένο κίνδυνο.
Κλινικές εκδηλώσεις
Το ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα μπορεί να παρουσιαστεί σαν μάζα, να είναι ασυμπτωματικό ή να προκαλεί έντονα συμπτώματα όπως πόνο, ανορεξία, απώλεια βάρους και αδυναμία. Το εξωηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα συνήθως εμφανίζεται με συμπτώματα χολόστασης (ίκτερο, άσπρα κόπρανα, σκουρόχρωμα ούρα, κνησμό και συμπτώματα χολαγγειίτιδος).
Διάγνωση
Αυξημένη τιμή του CA 19-9 >100U/mL υποδηλώνει κακοήθεια και είναι αυξημένη στο 85% των ασθενών με χολαγγειοκαρκίνωμα7. Ο υπέρηχος είναι η πρώτη εξέταση για υποψία χολαγγειοκαρκινώματος και συνήθως βλέπουμε διάταση των χοληφόρων. Η αξονική τομογραφία είναι χρήσιμη για κατευθυνόμενες βιοψίες.
Η MRCP είναι η καλύτερη απεικονιστική μέθοδος. Η ERCP παρέχει καλύτερες ανατομικές πληροφορίες. Η επιβεβαίωση της διάγνωσης θα πρέπει να γίνεται με κυτταρολογικώς ή ιστολογικώς.
Παθολογοανατομική
Το 95% των όγκων είναι αδενοκαρκινώματα.
Σταδιοποίηση
Ποσοστό μέχρι 50% των ασθενών έχουν διήθηση των λεμφαδένων κατά την εμφάνιση του όγκου και 10-20% έχουν περιποναϊκές διηθήσεις.
Θεραπεία
Χειρουργική θεραπεία
Το χειρουργείο είναι η μόνη θεραπευτική προσέγγιση και είναι δυνατή στο 30-60% των ασθενών8. Οι στόχοι του χειρουργείου είναι η εξαίρεση του όγκου και η εγκατάσταση ή αποκατάσταση της ροής του χοληφόρου δέντρου.
Το χειρουργείο για τα εξωηπατικά χολαγγειοκαρκινώματα βασίζονται στο στάδιο της νόσου και ο σκοπός της χειρουργικής παρέμβασης είναι να έχουμε ελεύθερα χειρουργικά όρια >5cm.
Η μακροχρόνιες επιβιώσεις αναφέρθηκαν μετά από μεταμόσχευση ήπατος σε τρεις μελέτες αλλά αυτό δεν αποτελεί μια κλασσική θεραπευτική προσέγγιση.
Πίνακας 3. Θεραπεία και επιβίωση στα χολαγγειοκαρκινώματα βάσει περιοχής
Περιοχή Θεραπεία Μέση επιβίωση (μήνες) 5-ετής επιβίωση (%)
Εξωηπατικά (των πυλών) Τύπος Ι+ΙΙ
En bloc αφαίρεση των εξωηπατικών χοληφόρων, της χοληδόχου κύστεως, λεμφαδενεκτομή και κατά Roux-en-Y ηπατονηστιδεκτομή.
Τύπος ΙΙΙ
Όπως παραπάνω συν δεξιά/αριστερή ηπατοεκτομή.
Τύπος IV
Όπως παραπάνω συν εκτεταμένη δεξιά/αριστερή ηπατοεκτομή.
12-24
9-18
Εξωηπατικά (απομακρυσμένοι) Παγκρεατο-δωδεκαδακτυλο-εκτομή 12-24 20-30
Ενδοηπατικά Αφαίρεση των διηθημένων τμημάτων των λοβών του ήπατος 18-30 10-45
Ακτινοθεραπεία
Σε ασθενείς με ανεγχείρητη νόσο αναφέρθηκαν περιπτώσεις μακροχρόνιας επιβίωσης με συνδυασμό χημειο/ακτινοθεραπείας.
Η συμπληρωματική ακτινοθεραπεία δε συνιστάται διότι υπάρχουν περιορισμένα και αντικρουόμενα δεδομένα.
Μια αναδρομική μελέτη αναφέρει μια σημαντική αύξηση της πενταετούς επιβίωσης σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν ακτινοθεραπεία και χειρουργείο έναντι μόνο χειρουργείου (19% έναντι 13%).
Μια έτερη μελέτη από την Λειψία της Γερμανίας χρησιμοποίησε προεγχειρητικά φωτοδυναμική θεραπεία στην περιοχή του όγκου και 2 cm παραπλήσια και ακολούθησε χειρουργείο μετά από έξι εβδομάδες σε ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα. Οι ερευνητές αναφέρουν ότι ελαττώνεται το ποσοστό τοπικών υποτροπών μετεγχειρητικά9.
Μια μελέτη από την Τσεχία αναφέρει ότι 17 ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα, 15 ασθενείς με καρκίνο της χοληφόρου κύστεως έλαβαν τοπική χημειοθεραπεία με το συνδυασμό 5 φθοριουρακίλη και πλατίνα και φυλλινικό οξύ. Αναφέρεται ότι η τοπική χημειοθεραπεία είναι δραστική στο να σταθεροποιήσει τη νόσο, συμβάλλει στην επιμήκυνση της επιβίωσης σε ασθενείς με όγκους των χοληφόρων. Επίσης, αυξάνει τον αριθμό των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων10.
Σε μια μελέτη από την Φλόριντα των ΗΠΑ, σε ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα, η συμπληρωματική χημειοθεραπεία σχετίζεται με σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση (40.5±36 μήνες έναντι 24±24 μήνες). Το στάδιο, η διάμετρος του όγκου, η εντόπιση και το είδος της επέμβασης δε σχετίζονται με τη διάρκεια της επιβίωσης μετά τη χειρουργική εκτομή. Τα εγχειρητικά όρια σχετίζονται με τη διάρκεια της επιβίωσης11.
Βιβλιογραφία
1. Jemal A, Murray T, Samuels A, et al. Cancer Statistics, 2003. CA Cancer J Clin 2003; 53: 5-26.
2. Misra S, Chaturvedi A, Misra NC, et al. Carcinoma of the gallbladder. Lancet Oncol 2003; 4: 167-176.
3. Houry S, Haccart V, Huguier M, et al. Gallbladder cancer: role of radiation therapy. Hepatogastroenterology 1999; 46: 1578-1584.
4. Glimelius B, Hoffman K, Sjoden PO, et al. Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced biliary and pancreatic cancer. Ann Oncol 1996; 7(6): 793-600.
5. Takeda Y, Hasuike Y, Kashiwazaki M, et al. Adjuvant arterial infusion chemotherapy for patients with biliary cancer. Gan To Kagaku Ryoho 2004; 31(11): 1835-7.
6. Sikora SS, Balachandran P, Dimri K, et al. Adjuvant chemo-radiotherapy in ampullary cancers. Eur J Surg Oncol 2005; 31(2): 158-63.
7. Khan SA, Davidson BR, Goldin R, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma: consensus documents. Gut 2002; 51 (Suppl. V): vi1-vi9.
8. de Groen PC, Gores GJ, LaRusso NF, et al. Biliary tract cancers. N Engl J Med 1999; 341: 1368-1378.
9. Wiedmann M, Caca K, Berr F, et al. Neoadjuvant photodynamic therapy as a new approach to treating hilar cholangiocarcinoma: a phase II pilot study. Cancer 2003; 97(11): 2783-90.
10. Melichar B, Cerman J Jr, Dvorak J, et al. Regional chemotherapy in biliary tract cancers – a single institution experience. Hepatogastroenterology 2002; 49(46): 900-6.
11. Kelley ST, Bloomston M, Serafini F, et al. Cholangiocarcinoma: advocate an aggressive operative approach with adjuvant chemotherapy. Am Surg 2004; 70(9): 743-8.
