Η νόσος Πάρκινσον (Parkinson Disease)
Συγγραφέας Λεωνίδας Στεφανής Γράφτηκε στις ,
ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΗ, ΝΕΥΡΟΧΗΜΙΚΗ ΚΑΙ ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΑΣΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ PARKINSON.
ΣΥΓΧΡΟΝΕΣ ΚΑΙ ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ
Η νόσος Parkinson είναι μια προοδευτική νευροεκφυλιστική ασθένεια του εγκεφάλου που εμφανίζεται συνήθως στην μέση ηλικία, με μέσο όρο έναρξης της νόσου τα 55-60 έτη. Επομένως, είναι μία ασθένεια που σε μεγάλο βαθμό επηρεάζει άτομα που ακόμη βρίσκονται σε μία παραγωγική φάση της ζωής τους. Θεωρείται ως η δεύτερη συχνότερη νευροεκφυλιστική νόσος, μετά τη νόσο Alzheimer. Υπολογίζεται ότι περίπου 2 με 3 στους 1000 ανθρώπους στον γενικό πληθυσμό πάσχουν από νόσο Parkinson, αλλά η συχνότητα της νόσου αυξάνει με την πάροδο του χρόνου, ούτως ώστε σε ηλικίες άνω των 65 ετών εμφανίζεται στο 1% περίπου του πληθυσμού. Λόγω της αύξησης του μέσου όρου ζωής εκτιμάται ότι η συνολική επιβάρυνση του πληθυσμού με τη νόσο Πάρκινσον θα αυξηθεί σημαντικά στο άμεσο μέλλον.
Η νόσος περιγράφηκε για πρώτη φορά ολοκληρωμένα από τον Άγγλο γιατρό James Parkinson στην κλασσική μονογραφία του 1817, με τίτλο “An essay on Shaking Palsy”. Χαρακτηρίζεται κατά βάση από κινητικά φαινόμενα, και συγκεκριμένα τον χαρακτηριστικό «τρόμο» (δηλαδή τρέμουλο) ηρεμίας, την έλλειψη αυθόρμητης κινητικότητας και την βραδύτητα όταν γίνονται εκούσιες κινήσεις, την δυσκαμψία, δηλαδή την αντίσταση που αισθάνεται ο γιατρός όταν κινεί παθητικά τα μέλη του αρρώστου, κάτι που ο ίδιος ο άρρωστος αισθάνεται ως «μάγκωμα», και τις διαταραχές στάσης και βάδισης. Είναι χαρακτηριστική η κυρτή στάση του κορμού και η τάση των ασθενών να περπατούν με μικρά βήματα. Η διάγνωση της νόσου βασίζεται σε αυτή την κλινική σημειολογία. Πέραν όμως των κινητικών συμπτωμάτων, οι ασθενείς εμφανίζουν και μία σειρά από άλλα μη κινητικά φαινόμενα, όπως διαταραχές στην όσφρηση και τον ύπνο, δυσκοιλιότητα και άλλες διαταραχές του αυτονόμου νευρικού συστήματος, και, το κυριότερο, κατάθλιψη και, συνήθως σε μεγάλη ηλικία, έκπτωση των νοητικών λειτουργιών.
Μετά θάνατον παθολογοανατομικές μελέτες έχουν δείξει ότι η βασική βλάβη στη νόσο Parkinson είναι η απώλεια συγκεκριμένων νευρώνων σε μία περιοχή του εγκεφάλου που λέγεται μεσεγκέφαλος. Οι νευρώνες αυτοί φυσιολογικά περιέχουν ένα συστατικό που λέγεται μελανίνη, και απαρτίζουν την λεγόμενη μέλαινα ουσία. Οι νευρώνες της μέλαινας ουσίας παράγουν έναν νευροδιαβιβαστή, δηλαδή έναν νευρωνικό «αγγελιοφόρο», που λέγεται ντοπαμίνη. Η ντοπαμίνη που παράγεται από αυτούς τους νευρώνες μεταφέρεται με τις απολήξεις τους σε μία άλλη περιοχή του εγκεφάλου, που ονομάζεται ραβδωτό σώμα και συνδέεται εκεί με τους υποδοχείς της. Η μέλαινα ουσία και το ραβδωτό σώμα απαρτίζουν μέρος του συστήματος που ονομάζεται Βασικά Γάγγλια, και έχει ως βασικό ρόλο την ρύθμιση της κινητικότητας, έτσι ώστε αυτή να γίνεται με πιο αυτοματοποιημένο τρόπο. Με την απώλεια των νευρώνων της μέλαινας ουσίας και των νευρικών τους απολήξεων, δημιουργείται έλλειμμα μεταβίβασης του σήματος μέσω ντοπαμίνης, με αποτέλεσμα την κινητική δυσλειτουργία.
Πέρα από την απώλεια νευρώνων της μέλαινας ουσίας, χαρακτηριστική είναι και η ύπαρξη συσσωματώσεων στο κυτταρόπλασμα των εναπομείναντων νευρώνων. Οι συσσωματώσεις αυτές ονομάζονται σωμάτια ή έγκλειστα Lewy. Περιέχουν πολλά συστατικά, αλλά το πιο σημαντικό είναι η ύπαρξη ινιδίων σε μία ακτινωτή διάταξη. Τα ινίδια αυτά αποτελούνται από μη διαλυτές μορφές της πρωτεΐνης α-συνουκλεΐνης, που προσομοιάζουν δομικά στο β-αμυλοειδές που εναποτίθεται στη νόσο Alzheimer. Ένα άλλο βασικό συστατικό των σωματίων Lewy είναι πολλαπλές πρωτεΐνες που είναι συνδεδεμένες με την ουμπικουϊτίνη, μία μικρή πρωτεΐνη. Οι πρωτεΐνες που είναι σεσημασμένες με ουμπικουϊτίνη αποικοδομούνται φυσιολογικά σε ένα κυλινδρικό ενδοκυττάριο σχηματισμό, που ονομάζεται πρωτεάσωμα.
Νεότερα δεδομένα υποστηρίζουν ότι η παθολογοανατομική βλάβη στη νόσο Parkinson εκτείνεται πολύ παραπέρα από το ντοπαμινεργικό σύστημα, και μάλιστα ότι η παθολογική διεργασία μπορεί να αρχίζει από άλλες περιοχές, και μόνο σε ένα μεταγενέστερο στάδιο της νόσου να επηρεάζει την μέλαινα ουσία. Πέραν της ντοπαμίνης, είναι φανερό ότι υπάρχει έλλειμμα και σε άλλους νευροδιαβιβαστές, όπως στη νοραδρεναλίνη και στην ακετυλοχολίνη. Θεωρείται ότι αυτά τα ελλείμματα και οι πιο εκτεταμένες, μη ντοπαμινεργικές παθολογοανατομικές βλάβες ευθύνονται σε μεγάλο βαθμό για τα μη κινητικά συμπτώματα της νόσου. Ιδιαίτερη σημασία για την ανάπτυξη νοητικής έκπτωσης στη νόσο Parkinson φαίνεται να έχει η παρουσία σωματίων Lewy σε εκτεταμένες περιοχές του φλοιού, της επιφάνειας δηλαδή των εγκεφαλικών ημισφαιρίων.
Υπάρχει διάσταση απόψεων όσον αφορά την γενετική ή την περιβαλλοντολογική βάση της νόσου Parkinson. Υπέρ της θεωρίας του περιβαλλοντολογικού παράγοντα είναι ότι στο 85-90% των περιπτώσεων δεν υπάρχει εμφανές κληρονομικό ιστορικό. Ακόμη, από επιδημιολογικές μελέτες η έκθεση σε φυτοφάρμακα, η διαμονή στην ύπαιθρο, η γεωργική απασχόληση, η κατανάλωση νερού από πηγάδι έχουν συσχετιστεί με τον κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου. Αντίθετα, το κάπνισμα και η κατανάλωση καφέ φαίνεται να μειώνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης νόσου Parkinson. Ένας τουλάχιστον περιβαλλοντολογικός παράγοντας, η τυχαία πρόσμιξη της μιτοχονδριακής τοξίνης MPTP με σκευάσματα ηρωίνης, οδήγησε σε διαπιστωμένα περιστατικά με την εικόνα της νόσου Parkinson ανάμεσα στους ηρωινομανείς της Καλιφόρνια την δεκαετία του 1980. Μάλιστα, το MPTP, χάρη στην ιδιότητά του να προκαλεί τον θάνατο των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μέλαινας ουσίας σε διάφορα είδη θηλαστικών, χρησιμοποιείται σήμερα ευρέως για την ανάπτυξη μοντέλων νόσου Parkinson σε πειραματόζωα.
Παρ’ ό,τι ένα μικρό σχετικά ποσοστό των ασθενών έχουν οικογενειακό ιστορικό, είναι σήμερα γενικότερα αποδεκτό ότι γενετικές παραλλαγές παίζουν μεγάλο ρόλο στην ανάπτυξη της νόσου. Με βάση την ανάλυση συγκεκριμένων οικογενειών με πολλαπλούς πάσχοντες από τη νόσο έχει σταθεί δυνατόν όχι μόνον να ανακαλυφθούν οι περιοχές του γενετικού κώδικα όπου εμπεριέχεται το κληρονομήσιμο χαρακτηριστικό που οδηγεί στη νόσο στις συγκεκριμένες οικογένειες, αλλά και να ταυτοποιηθούν συγκεκριμένες μεταλλάξεις σε συγκεκριμένα γονίδια. Μέχρι σήμερα, μεταλλάξεις σε 5 γονίδια έχουν αδιαφιλονίκητα συσχετιστεί με τη νόσο Parkinson, ενώ υπάρχουν και αρκετά ακόμη γονίδια για τα οποία υπάρχουν αποχρώσες ενδείξεις.
Το πρώτο γονίδιο που συσχετίσθηκε με τη νόσο Parkinson ήταν αυτό της α-συνουκλεΐνης, πρωτεΐνης που όπως προείπαμε εναποτίθεται με την μορφή αμυλοειδούς στα σωμάτια Lewy. Είτε σημειακές μεταλλάξεις, που αλλάζουν την δομή της πρωτεΐνης, είτε πολλαπλασιασμός του γονιδίου της φυσιολογικής α-συνουκλεΐνης οδηγούν σε νόσο Parkinson. Αυτό έχει δώσει λαβή στην θεωρία ότι γενετικοί ή περιβαλλοντολογικοί παράγοντες που οδηγούν στην αλλαγή της δομής της συνουκλεΐνης προς μορφές που προσομοιάζουν με το αμυλοειδές ευθύνονται για τη νόσο, ακόμη και στα σποραδικά περιστατικά.
Ένα άλλο γονίδιο που σχετίζεται με τη νόσο είναι το LRRK2, όπου έχουν βρεθεί σημειακές μεταλλάξεις. Ο τρόπος με τον οποίο οι μεταλλάξεις αυτές οδηγούν σε νευρωνικό θάνατο δεν είναι γνωστός, αλλά θεωρείται ότι σχετίζεται με την ιδιότητα της πρωτεΐνης αυτής ως κινάση να τοποθετεί μόρια φωσφόρου σε άλλες πρωτεΐνες, δηλαδή να τις φωσφωρυλιώνει. Αυτό που είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρον είναι ότι σε ορισμένους πληθυσμούς μεταλλάξεις του LRRK2 ευθύνονται για μεγάλο ποσοστό ασθενών με νόσο Parkinson, ακόμη και ανάμεσα σε ασθενείς που δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό.
Τα άλλα 3 γονίδια που σχετίζονται με τη νόσο, η Parkin, το DJ-1 και το PINK-1, παρουσιάζουν μεταλλάξεις που οδηγούν σε απώλεια λειτουργίας αυτών των πρωτεϊνών. Κλινικά τα περιστατικά αυτά εμφανίζονται με πρωϊμότερη έναρξη της νόσου και πιο ήπια πορεία. Η Parkin σχετίζεται με τον μηχανισμό σύνδεσης της ουμπικουϊτίνης σε πρωτεΐνες υποστρώματα για την αποικοδόμησή τους στο πρωτεάσωμα. Η PINK-1 είναι, όπως και το LRRK2, μία κινάση, αλλά δρα στα μιτοχόνδρια και οι μεταλλάξεις οδηγούν σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία. Η Parkin φαίνεται να συνδέεται με την PINK-1 και να δρα μαζί της σε ένα προστατευτικό βιοχημικό μονοπάτι που έχει σχέση με την μιτοχονδριακή δομή και λειτουργία. Η DJ-1 δραστηριοποιείται σε συνθήκες οξειδωτικού στρες και αποτελεί προστατευτικό παράγοντα έναντι οξειδωτικών παραγόντων.
Παρ’ ό,τι, με εξαίρεση το LRRK2 σε ορισμένους πληθυσμούς, τα γονίδια αυτά παρουσιάζουν σχετικά σπάνια γενετικές παραλλαγές που ευθύνονται για τη νόσο, θεωρείται ότι διαλεύκανση της λειτουργίας τους, αλλά και των αλλαγών που τους επιφέρουν οι μεταλλάξεις, μπορεί να οδηγήσει στην κατανόηση της παθογένειας της νόσου στα πολύ συχνότερα σποραδικά περιστατικά. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για την α-συνουκλεΐνη, καθώς η ανώμαλη εναπόθεσή της στα σωμάτια Lewy είναι το σήμα κατατεθέν και της σποραδικής νόσου. Με βάση λοιπόν τα γενετικά αυτά δεδομένα, αλλά και τα ευρήματα από τις επιδημιολογικές μελέτες, τα περιστατικά έκθεσης σε MPTP, και τις παθολογοανατομικές μελέτες, μπορούν να διατυπωθούν οι ακόλουθες βασικές θεωρίες για την παθογένεια της νόσου Parkinson: α) Θεωρία ανώμαλης εναπόθεσης πρωτεϊνών, ιδιαίτερα της α-συνουκλεΐνης, β) Θεωρία δυσλειτουργίας συστημάτων αποικοδόμησης ενδοκυττάριων πρωτεϊνών, όπως του συστήματος ουμπικουϊτίνης-πρωτεασώματος και των λυσοσωμάτων, γ) Θεωρία δυσλειτουργίας των μιτοχονδρίων, δ) Θεωρία υπέρμετρης ανάπτυξης οξειδωτικού στρες, ε) Θεωρία φλεγμονής, όπου τα κύτταρα της μικρογλοίας, που δραστηριοποιούνται κανονικά μόνο σε λοιμώξεις ή φλεγμονές του νευρικού συστήματος, δραστηριοποιούνται υπέρμετρα, με αποτέλεσμα την απελευθέρωση παραγόντων που είναι τοξικοί για τους νευρώνες. Η φλεγμονώδης αυτή αντίδραση πιθανότατα δεν έχει πρωτογενή παθογενετικό ρόλο, αλλά μπορεί να επιτείνει την ήδη εξελισσόμενη νευρωνική δυσλειτουργία και το νευρωνικό θάνατο. Οι θεωρίες αυτές δεν αναιρούν η μία την άλλη, και είναι πιθανό όλοι αυτοί οι μηχανισμοί να συνεισφέρουν, σε άλλοτε άλλο βαθμό, στην ανάπτυξη της νόσου. Πέραν των θεωριών αυτών, υπάρχουν και άλλες, όπως η έλλειψη τροφικών παραγόντων, η έκθεση σε άγνωστο λοιμογόνο παράγοντα, κ.α.
Καθ΄ ο΄τι η νόσος χαρακτηρίζεται από ντοπαμινεργικό έλλειμμα, η βασική θεραπευτική αντιμετώπιση είναι αυτή της υποκατάστασης, με τον ένα ή τον άλλο τρόπο, της ντοπαμίνης, είτε χορηγώντας την πρόδρομη ουσία της, την λεβο-ντόπα, είτε δρώντας απ’ ευθείας στους υποδοχείς ντοπαμίνης με ουσίες που μιμούνται την δράση της, τους αγωνιστές ντοπαμίνης, είτε εμποδίζοντας τον μεταβολισμό της ντοπαμίνης από τα ένζυμα MAO και COMT. Παρ΄ ο,τι αυτές οι θεραπείες είναι αποτελεσματικές, αντιμετωπίζουν μόνο ένα φάσμα της νόσου, τις κινητικές εκδηλώσεις στα άκρα, δεν αναστρέφουν τον εξελισσόμενο νευροεκφυλισμό, και, συν τω χρόνω, οδηγούν καθ΄ εαυτές σε σημαντικές παρενέργειες, που, σε μεγάλο βαθμό, φαίνεται να σχετίζονται με τον μη φυσιολογικό τρόπο χορήγησης της ντοπαμίνης. Έχουν αναπτυχθεί τελευταία και χειρουργικές θεραπείες της νόσου, που, μέσω θερμοπληξίας ή τοποθέτησης διεγέρτη σε συγκεκριμένα σημεία του κυκλώματος των Βασικών Γαγγλίων, και ιδιαίτερα στην περιοχή του Υποθαλάμιου πυρήνα, αποσκοπούν στην επαναφορά της ισορροπίας στο σύστημα, παρά την έλλειψη ντοπαμίνης. Οι θεραπείες αυτές συχνά οδηγούν σε θεαματικά αποτελέσματα, αλλά εφαρμόζονται μόνο σε περιστατικά με προχωρημένη νόσο Parkinson.
Πέρα από την εξέλιξη και βελτίωση των σύγχρονων θεραπευτικών μεθόδων αντιμετώπισης της νόσου, υπάρχει η ελπίδα ότι σύντομα θα αναπτυχθούν θεραπείες που θα είναι πραγματικά νευροπροστατευτικές και θα εμποδίζουν την περαιτέρω νευρωνική εκφύλιση. Ιδανικά αυτές οι θεραπείες θα πρέπει να εφαρμοστούν στα πρώιμα στάδια της νόσου και θα πρέπει να συνδυαστούν με την ανάπτυξη εύχρηστων βιολογικών δεικτών για τη νόσο. Οι μελλοντικές αυτές θεραπείες θα πρέπει να χτυπούν τη νόσο στην ρίζα της, δηλαδή θα πρέπει να στοχεύουν στους βασικούς αιτιοπαθογενετικούς μηχανισμούς που προαναφέρθηκαν. Ιδιαίτερα ελπιδοφόρες είναι προσεγγίσεις που στοχεύουν στην μείωση των παθολογικών μορφών της α-συνουκλεΐνης. Καθώς όμως είναι φανερό από τα γενετικά δεδομένα, που έχουν αναδείξει μία απρόσμενη πολυπλοκότητα, υπάρχει η πιθανότητα η σχετικά ομοιογενής κλινική εικόνα της νόσου Parkinson να υποκρύπτει πολλαπλούς παθογενετικούς μηχανισμούς, που θα χρειαστούν ο κάθε ένας την δική του θεραπευτική στόχευση. Εναλλακτικά, θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν συνδυαστικές θεραπευτικές προσεγγίσεις, στοχεύοντας παραδείγματος χάριν και στην μείωση των παθολογικών δομών της α-συνουκλεΐνης και στην μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, θεωρώντας ότι όλοι αυτοί οι μηχανισμοί, επηρεάζοντας ο ένας τον άλλον, οδηγούν τελικά στο νευρωνικό εκφυλισμό.
