Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση νεότερες εξελίξεις
Συγγραφέας Aνδρέας Τσέλιος Γράφτηκε στις ,
Η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ) προκαλείται και περιλαμβάνει ένα σύνολο παθήσεων οι οποίες χαρακτηρίζονται από προοδευτική αύξηση των πνευμονικών αγγειακών πιέσεων και αντιστάσεων. Η αύξηση πιέσεων και αντιστάσεων στις πνευμονικές αρτηρίες οδηγεί σε υπερφόρτωση πίεσης της δεξιάς κοιλίας, ανεπάρκεια των βαλβίδων, καρδιακή ανεπάρκεια και τελικώς πρώϊμο θάνατο.
Ορίζεται ως η αύξηση της μέσης πίεσης της πνευμονικής αρτηρίας πάνω από 25 mmHg σε ηρεμία, μετά από δεξιό καθετηριασμό . Σε αντίθεση με τις άλλες ομάδες της πνευμονικής υπέρτασης (ΠΥ), στην ΠΑΥ η πίεσης ενσφήνωσης των πνευμονικών τριχοειδών πρέπει να είναι μικρότερη από 15 mmHg, η δε διαπνευμονική κλίσης πίεσης (μέση πίεση πνευμονικής αρτηρίας – πίεση πνευμονικών τριχοειδών) μεγαλύτερη από 10 mmHg, απουσία πνευμονοπάθειας, νόσου των αριστερών καρδιακών κοιλοτήτων ή θρομβοεμβολών. Η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση αποτελεί μια σπάνια νόσο με βαριά πρόγνωση. Η ολοένα αυξανόμενη γνώση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών που συμμετέχουν στην εκδήλωσή της, έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών με ελπιδοφόρα αποτελέσματα για τη βελτίωση της ποιότητας ζωής αλλά και της επιβίωσης των ασθενών.
Επιδημιολογία- Πρόγνωση Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης
Η ΠΑΥ αποτελεί σπάνια νόσο με πτωχή πρόγνωση. Συνδυασμός επιδημιολογικών δεδομένων από διάφορες καταγραφές (France registry, NIH registry) συνηγορούν για επιπολασμό 15 περιπτώσεων ανά εκατομμύριο πληθυσμού για την ΠΑΥ, και 5.9 περιπτώσεων ανά εκατομμύριο για την ιδιοπαθή ΠΑΥ (ΙΠΑΥ), ενώ η ετήσια επίπτωση στους ενηλίκους είναι τουλάχιστον 2.4 περιστατικά ανά εκατομμύριο πληθυσμού. Η έναρξη της νόσου γίνεται συνήθως μεταξύ 20 και 40 ετών. Η νόσος είναι πιο συχνή σε ορισμένες ομάδες υψηλού κινδύνου όπως σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρική αναιμία, συστηματική σκλήρυνση, λοίμωξη από HIV-AIDS.
Η πνευμονική υπέρταση υπήρξε για αρκετά χρόνια μια άγνωστη νόσος. Την
τελευταία μόλις δεκαετία σημειώθηκε σημαντική πρόοδος στην κατανόηση του
μηχανισμού της, στην διαγνωστική προσέγγιση και θεραπεία της. Αξίζει να
σημειωθεί ότι στα μέσα της δεκαετίας του 80 το προσδόκιμο επιβίωσης ασθενών με Ιδιοπαθή-Πρωτοπαθή Πνευμονική Αρτηριακή Υπέρταση από τη στιγμή της διάγνωσης τους ήταν μόλις 2,8 χρόνια. Η πρόγνωση εξαρτάται από την αιτία που προκάλεσε την ΠΑΥ. Καλύτερη πρόγνωση έχουν οι πάσχοντες από συγγενείς καρδιοπάθειες, ενώ ασθενείς με νοσήματα του συνδετικού ιστού έχουν τη δυσμενέστερη
Στην ΠΑΥ η σχέση γυναικών-ανδρών είναι 1.7:1 και οι περισσότερες περιπτώσεις εμφανίζονται σποραδικά. Κληρονομική προδιάθεση έχει αναφερθεί σε ποσοστό 6-10% και οφείλεται κυρίως σε μετάλλαξη του γονιδίου που αφορά στον υποδοχέα τύπου 2 της μορφογενετικής πρωτεΐνης των οστών (BMPR2) που ταυτοποιήθηκε το 2000. Άλλες μεταλλάξεις γονιδίων που σχετίζονται με ΠΑΥ είναι η αφορώσα τoν ενδοθηλιακό υποδοχέα της προσομοιάζουσας με ακτιβίνη κινάσης τύπου 1 και την ενδογλίνη.
.
Ταξινόμηση πνευμονικής υπέρτασης
Σύμφωνα με τις τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας , προτείνεται μια νεότερη ταξινόμηση των νόσων που χαρακτηρίζονται από αύξηση της πνευμονικής αρτηριακής πίεσης, η οποία βασίζεται στο 4ο Παγκόσμιο Συμπόσιο για την πνευμονική υπέρταση, που έγινε στο Dana Point της Καλιφόρνιας το 2008.
Η ομάδα 1 περιλαμβάνει την ιδιοπαθή, την κληρονομική ΠΑΥ και την ΠΑΥ που σχετίζεται με νοσήματα του συνδετικού ιστού, πυλαία υπέρταση, λοίμωξη από HIV, τοξίνες και φάρμακα, συγγενείς καρδιοπάθειες, σχιστοσωμίαση, και χρόνιες αιμολυτικές αναιμίες. Τα παιδιά με συγγενείς καρδιοπάθειες μπορεί να αναπτύξουν ΠΥ ιδίως με αριστερά προς τα δεξιά διαφυγή όπως σε έλλειμμα του μεσοκολπικού ή του μεσοκοιλιακού διαφράγματος, ή ανοιχτό αρτηριακό πόρο. Η συχνότητα των συγγενών καρδιοπαθειών είναι περίπου 8 στις 1000 ζωντανές γεννήσεις. Υπάρχει σημαντική βιολογική ποικιλία στην κλινική παρουσίαση και πρόγνωση, κι έτσι μερικά παιδιά με την ίδια συγγενή καρδιοπάθεια αναπτύσσουν νωρίς μη υποστρέφουσα ΠΥ, ενώ άλλα διατηρούν αποδεκτές πνευμονικές αντιστάσεις για αρκετά έτη.
Η εμμένουσα πνευμονική υπέρταση του νεογνού είναι ένα σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από αυξημένες πνευμονικές αρτηριακές αντιστάσεις, δεξιοαριστερό shunt και σοβαρή υποξαιμία. Επίσης συνήθως συνοδεύεται από πνευμονικές παρεγχυματικές αιμορραγίες.
Η ομάδα 2 περιλαμβάνει ασθενείς με πνευμονική υπέρταση που οφείλεται σε αύξηση της πνευμονικής φλεβικής πίεσης εξαιτίας νόσου των αριστερών κοιλοτήτων ή βαλβίδων της καρδιάς. Έτσι, η θεραπεία της είναι η «κλασική» καρδιολογική αγωγή. Πρόκειται για τη συχνότερα απαντώμενη κατηγορία ΠΥ.
Η ομάδα 3 περιλαμβάνει νοσήματα του αναπνευστικού και αίτια υποξαιμίας που χαρακτηρίζονται από υπερτροφία των λείων μυϊκών ινών και πολλαπλασιασμό του ενδοθηλίου, καθώς και καταστροφή του αγγειακού δικτύου όπως στο εμφύσημα και την ίνωση.
Η ομάδα 4 χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη οργανωμένων θρόμβων στις ελαστικές πνευμονικές αρτηρίες που μπορεί να αποφράσσουν ή να προκαλούν στένωση του αυλού. Έως 50% των περιπτώσεων ανευρίσκονται σε άτομα χωρίς προηγούμενο ιστορικό πνευμονικής εμβολής ή εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδας .
Τέλος η ομάδα 5 περιλαμβάνει ετερογενή νοσήματα που μπορούν να προκαλέσουν πνευμονική υπέρταση με ποικίλους και συχνά αγνώστους μηχανισμούς.
Παθοφυσιολογία Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης
Η Πνευμονική Αρτηριακή Υπέρταση είναι μια σύνθετη πολυπαραγοντική πάθηση, στην παθογένεια της οποίας ενέχονται πολυάριθμες βιοχημικές οδοί και τύποι κυττάρων με κύριο χαρακτηριστικό τη δυσλειτουργία του πνευμονικού ενδοθηλίου και την παθολογική ανταπόκριση της λείας μυϊκής ίνας. Η αύξηση των πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων σχετίζεται με μια αγγειοσυσπαστική, υπερπλαστική και αποφρακτική απάντηση του αγγειακού τοιχώματος. Παρατηρείται πολλαπλασιασμός των ενδοθηλιακών κυττάρων και των λείων μυϊκών ινών που καταλήγουν στη χρόνια απόφραξη των μικρών πνευμονικών αρτηριών και τη δημιουργία των αποκαλούμενων πλεξοειδών βλαβών (plexiform lesions), που δημιουργούνται από εστιακό πολλαπλασιασμό μονοκλωνικών ενδοθηλιακών κυττάρων και λείων μυϊκών ινών, με συσσώρευση μακροφάγων και προδρόμων ενδοθηλιακών κυττάρων. Το τελικό αποτέλεσμα προσομοιάζει με εντοπισμένο ενδοθηλιακό όγκο και είναι χαρακτηριστικό της ΠΑΥ. Η αύξηση των πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων οδηγεί σε υπερφόρτιση πίεσης, υπερτροφία και διάταση της δεξιάς κοιλίας, με τελικό αποτέλεσμα την ανεπάρκεια αυτής και το θάνατο.
Διάγνωση Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης
Ασθενείς με ΠΑΥ αρχικά πρέπει να διερευνώνται για αποκλεισμό φλεβικής πνευμονικής υπέρτασης λόγω νόσου των αριστερών καρδιακών κοιλοτήτων, καθώς και για χρόνια πνευμονοπάθεια και θρομβοεμβολική νόσο.
Επειδή η ΠΑΥ και ιδιαίτερα η ιδιοπαθής ΠΑΥ είναι μια διάγνωση εξ αποκλεισμού, κάθε ασθενής ύποπτος για ΠΥ πρέπει να διερευνάται βάσει του καθορισμένου αλγορίθμου των τελευταίων ευρωπαϊκών κατευθυντήριων οδηγιών ώστε να επιβεβαιωθεί η διάγνωση, να καθοριστεί η κλινική ομάδα ΠΥ καθώς και η ειδική αιτιολογία εντός της ομάδας ΠΥ. Επίσης πρέπει να αξιολογηθεί η λειτουργική και αιμοδυναμική του κατάσταση.
Κλινική εικόνα
Τα πρώϊμα συμπτώματα της Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης όπως συχνότερα περιγράφονται ή αναγνωρίζονται μετά τη διάγνωση δύσπνοια, ζάλη, κόπωση,είναι συνήθως ήπιας βαρύτητας και αποτελούν ίδιον πολλών άλλων παθήσεων. Σε κατάσταση ηρεμίας στα αρχικά στάδια της νόσου δεν εμφανίζονται συμπτώματα και κανένα έκδηλο σημείο αυτής και κατά συνέπεια η διάγνωση μπορεί να καθυστερήσει για μήνες ή και έτη. Με την πάροδο του χρόνου ωστόσο και την εγκατάσταση της καρδιακής ανεπάρκειας, τα συμπτώματα καθίστανται πιο σοβαρά και περιορίζουν τις φυσιολογικές δραστηριότητες των ασθενών. Στα νεογνά και βρέφη τα συμπτώματα είναι ακόμη λιγότερο ειδικά και περιλαμβάνουν καθυστέρηση στην ανάπτυξη, μειωμένη όρεξη, λήθαργο, εφίδρωση, ταχύπνοια, ταχυκαρδία.
Η κλινική υποψία Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης μπορεί να τεθεί σε κάθε περίπτωση νεοεμφανιζόμενης ή σταδιακά επιδεινούμενης δύσπνοιας σε ασθενείς με ή χωρίς υποκείμενη καρδιακή ή πνευμονική νόσο. Εγρήγορση θα πρέπει να υπάρχει και σε περιπτώσεις εμφάνισης δύσπνοιας σε ασθενείς με νοσήματα με υψηλή συσχέτιση για εμφάνιση Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης και σε ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό.
ΗΚΓ
Η ευαισθησία του ΗΚΓ είναι 55% και η ειδικότητά του 70% συνεπώς αποτελεί ανεπαρκή εξέταση για τη διάγνωση ή τον αποκλεισμό της ΠΑΥ.
Ακτινογραφία θώρακος
Στο 90% των ασθενών με ΙΠΑΥ η ακτινογραφία θώρακος είναι παθολογική τη στιγμή της διάγνωσης
Η ακτινογραφία θώρακος καταδεικνύει διάταση του στελέχους της πνευμονικής αρτηρίας, γεγονός που έρχεται σε αντιδιαστολή με την πτωχή αιμάτωση των περιφερικών πνευμονικών αγγείων (pruning). Επίσης μπορεί να μας δώσει στοιχεία ύπαρξης πνευμονοπάθειας ή της παρουσίας νόσου των αριστερών καρδιακών κοιλοτήτων.
Υπερηχοκαρδιογράφημα
Είναι η εξέταση που θα επιβεβαιώσει την ύπαρξη ΠΥ και θα αξιολογήσει την αιτία και τη σοβαρότητά της. Η ηχωκαρδιογραφία επίσης θα καθορίσει σε μεγάλο βαθμό την αιτία της ΠΥ καθώς παρέχει στοιχεία για τη λειτουργικότητα των αριστερών κοιλοτήτων και βαλβίδων και την ύπαρξη συγγενούς καρδιοπάθειας. Η παρουσία βαλβιδοπάθειας και η αυξημένων διαστάσεων και πίεσης πλήρωσης αριστερή κοιλία μας κατευθύνει προς τη διάγνωση της ΠΥ ομάδας 2.
Σπινθηρογράφημα αερισμού-αιμάτωσης
Το σπινθηρογράφημα αερισμού-αιμάτωσης θα μας δώσει πληροφορίες για πιθανή θρομβοεμβολική νόσο και αποτελεί τη μέθοδο εκλογής για τη διάγνωση ΠΥ της ομάδας 4, λόγω μεγαλύτερης ευαισθησίας από την αξονική τομογραφία με σκιαγραφικό (CTPA). Ένα φυσιολογικό ή χαμηλής πιθανότητας σπινθηρογράφημα αποκλείει τη θρομβοεμβολική νόσο με ευαισθησία 90-100% και ειδικότητα 94-100%.
Λειτουργικές δοκιμασίες πνευμόνων και αέρια αρτηριακού αίματος (περιλαμβάνεται νυχτερινή οξυμετρία)
Σκοπός τους είναι ο αποκλεισμός πνευμονοπάθειας ως αιτίας των συμπτωμάτων του ασθενούς. Μερικοί ασθενείς με ΠΑΥ μπορεί να έχουν μικρό περιορισμό της πνευμονικής χωριτικότητας αλλά η σοβαρότητα αυτού του περιορισμού δεν συνάδει με τη σοβαρότητα της ασθένειας. Η νυχτερινή οξυμετρία θα αποκλείσει σημαντική υπνική άπνοια/υπόπνοια.
Υψηλής διακριτικής ικανότητας υπολογιστική τομογραφία (HRCT), CT με σκιαγραφικό (CTPA) και πνευμονική αγγειογραφία
Η HRCT παρέχει λεπτομερή εικόνα του πνευμονικού παρεγχύματος. Συμβάλει στη διάγνωση της πνευμονικής ίνωσης και του εμφυσήματος, ενώ είναι χρήσιμη όπου υπάρχει υποψία φλεβοαποφρακτικής νόσου.
Η CT με σκιαγραφικό (CTPA) είναι χρήσιμη για να καθορίσει την ύπαρξη χειρουργικά αντιμετωπίσιμης χρονίας θρομβοεμβολικής νόσου, αλλά σε αρκετά κέντρα χρησιμοποιείται η κλασική πνευμονική αγγειογραφία για την επιλογή των ασθενών που είναι υποψήφιοι για πνευμονική ενδαρτηρεκτομή .
Μαγνητική τομογραφία καρδιάς
Επιτρέπει την άμεση απεικόνιση του μεγέθους, της μορφολογίας και της λειτουργικότητας της δεξιάς κοιλίας και είναι πολύ χρήσιμη στην διαχρονική παρακολούθηση των ασθενών με ΠΑΥ.
Δεξιός καρδιακός καθετηριασμός
Ο δεξιός καρδιακός καθετηριασμός απαιτείται για την επιβεβαίωση της ΠΑΥ με την μέτρηση των πιέσεων και των αντιστάσεων. Επίσης, τα ευρήματά του χαρακτηρίζουν τις ενδοκαρδιακές επικοινωνίες.
Διαγνωστικός αλγόριθμος
Αρχικά πρέπει να αναγνωρίζονται οι πιο συχνές αιτίες πνευμονικής υπέρτασης, δηλαδή οι νόσοι της αριστερής καρδιάς (ομάδα 2) και οι πνευμονοπάθειες (ομάδα 3), στη συνέχεια να διακρίνεται η χρόνια θρομβοεβολική νόσος (ομάδα 4), και τελικά να καταλήγουμε στη διάγνωση των υποομάδων της ομάδας 1 και των πιο σπάνιων αιτίων της ομάδας 5.
Η ύπαρξη ΠΑΥ πρέπει να εξετάζεται στη διαφοροδιάγνωση της δύσπνοιας προσπαθείας, της συγκοπής και της στηθάγχης καθώς και σε ασθενείς με προοδευτική μείωση της ικανότητας για άσκηση, ειδικά σε εκείνους χωρίς εμφανείς παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο. Αυξημένη υποψία πρέπει να υπάρχει σε ασθενείς με νοσήματα που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με ΠΑΥ ή σε εκείνους που έχουν παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη ΠΑΥ, όπως οικογενειακό ιστορικό, νόσους του συνδετικού ιστού, συγγενείς καρδιοπάθειες, λοίμωξη από HIV, αιμολυτική αναιμία ή ιστορικό λήψης φαρμάκων και τοξινών.
Τα ιστορικό, η φυσική εξέταση, το ΗΚΓ, η ακτινογραφία θώρακα, το διαθωρακικό υπερηχογράφημα, οι λειτουργικές δοκιμασίες πνευμόνων και HRCT απαιτούνται για τη διάκριση των διαφόρων αιτίων πνευμονικής υπέρτασης. Εάν δευτεροπαθείς αιτίες δεν ανευρεθούν από τις παραπάνω εξετάσεις ή εάν η σοβαρότητα της ΠΥ είναι δυσανάλογη με την έκτασής τους τότε λιγότερο συχνά αίτια ΠΥ πρέπει να αναζητηθούν. Επίσης, τότε έχει ένδειξη το σπινθηρογράφημα αερισμού-αιμάτωσης. Εάν είναι θετικό, με πολλαπλά ελλείματα αιμάτωσης, τότε υποψιαζόμαστε χρόνια θρομβοεμβολική νόσο. Η τελική διάγνωσή της ομάδας 4 και η εκτίμηση της καταλληλότητας για πνευμονική ενδαρτηρεκτομή θα απαιτήσει CTPA, δεξιό καθετηριασμό και πνευμονική αγγειογραφία. Επίσης η CT μπορεί να αποκαλύψει ευρήματα διαγνωστικά για την υποομάδες της ομάδας 1.
Όταν όλα τα παραπάνω έχουν αποκλειστεί και έχουμε καταλήξει πως πρόκειται για πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, απαιτούνται ειδικές εξετάσεις για την ανεύρεση του πιθανού αιτίου της ΠΑΥ όπως: πλήρης βιοχημικός έλεγχος, ηπατικές δοκιμασίες και υπερηχογράφημα κοιλίας (πυλαία υπέρταση), έλεγχος για HIV, ορολογικός έλεγχος για νοσήματα του κολλαγόνου, καθώς και έλεγχος θυρεοειδικών ορμονών. Στην κατηγορία 4 απαιτούνται επίσης έλεγχος για θρομβοφιλία με αντιφωσφολιπιδικά και αντικαρδιολιπινικά αντισώματα και αντιπηκτικό του λύκου.
Εκτίμηση σοβαρότητας ΠΑΥ
Η πρόγνωση της ΠΥ εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την αιτιολογία της. Τόσο οι κλινικοί όσο και οι αιμοδυναμικοί παράγοντες έχουν προγνωστική σημασία.
Η λειτουργική ταξινόμηση κατα NYHA παραμένει ισχυρός προγνωστικός δείκτης επιβίωσης. Παράγοντες που υποδηλώνουν πτωχή πρόγνωση είναι οι ακραίες ηλικίες (<14 έτη και >65 έτη), η προοδευτικά μειούμενη ικανότητα για άσκηση, η συγκοπή, η αιμόπτυση και τα σημεία της δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας.
Η ικανότητα για άσκηση αξιολογείται συνηθέστερα από τη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών ( 6 minute walking test-6MWT). Πρόκειται για μια απλή, αναπαραγώγιμη και καλά αξιολογημένη δοκιμασία που γίνεται σε διάδρομο μήκους τουλάχιστον 30 μέτρων. Δεν αξιολογείται μόνο η διανυόμενη απόσταση αλλά και η εμφανιζόμενη δύσπνοια και η οξυμετρία. Απόσταση < 332 μέτρα δεικνύει πτωχή πρόγνωση. Το 6MWT χρησιμοποιείται επίσης για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία, με μια διαφορά τουλάχιστον 40 μέτρων να είναι ενδεικτική αλλαγής της κλινικής κατάστασης του ασθενούς.
Χρήσιμη στην εκτίμηση των ασθενών με ΠΥ είναι επίσης η καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κόπωσης, όπου η μέγιστη πρόσληψη οξυγόνου (<10.4ml O2/kg/min) και η μέγιστη συστολική πίεση (<120mmHg) υποδηλώνουν πτωχή πρόγνωση. Η μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου (VO2) αποτελεί πιο ακριβή μέτρηση της αερόβιας ικανότητας από ότι το 6MWΤ, το οποίο ενδέχεται να επηρεαστεί από την προσπάθεια, την ηλικία, το βάρος και το φύλο του ασθενούς.
Επίσης, έχουν προταθεί ορισμένοι βιοχημικοί δείκτες για την εκτίμηση της σοβαρότητας στην πνευμονική υπέρταση. Τα υψηλά επίπεδα ουρικού οξέος έχουν συσχετιστεί με πτωχή πρόγνωση στην ΙΠΑΥ. Τα επίπεδα των νατριουρητικών πεπτιδίων BNP και NT-proBNP στο πλάσμα εκφράζουν τη σοβαρότητα της δυσλειτουργίας της δεξιάς κοιλίας, που είναι η κύρια αιτία θανάτου στην ΠΑΥ. Τα αυξημένα επίπεδα των καρδιακών τροπονινών έχουν επίσης σχετιστεί με πτωχή πρόγνωση σε ασθενείς με ΠΑΥ και θρομβοεμβολική ΠΑΥ.
Θεραπεία ΠΑΥ
- Θεραπευτικοί στόχοι. Παρακολούθηση ασθενών.
Θεραπευτικοί στόχοι στην ΠΑΥ θεωρούνται:
- η βελτίωση των συμπτωμάτων και ιδίως της δύσπνοιας (σταθερή NYHA I χωρίς συγκοπή)
- η αύξηση της λειτουργικής ικανότητας με 6MWT( 6 minute walking test-6MWT) >400 μέτρα
- η απουσία κλινικών ενδείξεων δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας
- φυσιολογικά ή σχεδόν φυσιολογικά επίπεδα BNP, NT-proBNP
- υπερηχογραφικά: απουσία περικαρδιακού υγρού και TAPSE >2cm
- αιμοδυναμικά: πίεση δεξιού κόλπου <8mmHg, και καρδιακός δείκτης >2.5L/kg/min
Εννοείται ότι στόχους αποτελούν επίσης η μείωση των εισαγωγών στα νοσοκομεία και η βελτίωση της επιβίωσης.
Η παρακολούθηση των ασθενών με ΠΑΥ πρέπει να είναι συχνή και να περιλαμβάνει τόσο κλινική εκτίμηση όσο και δοκιμασίες κόπωσης, βιοχημικούς δείκτες, υπερηχοκαρδιογράφημα και αιμοδυναμικές παραμέτρους. Οι ασθενείς με έντονα συμπτώματα και με δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς και εκείνοι που λαμβάνουν παρεντερική θεραπεία πρέπει να ελέγχονται τουλάχιστον κάθε 3 μήνες. Οι λιγότερο πάσχοντες κάθε 3-6 μήνες. Για τη συχνότητα πραγματοποίησης δεξιού καθετηριασμού δεν υπάρχει ομοφωνία αλλά τα περισσότερα εξειδικευμένα κέντρα τον πραγματοποιούν τουλάχιστον ανά έτος ενώ άλλα όταν υπάρχει σκέψη για αλλαγή στη θεραπεία, λόγω της κλινικής επιδείνωσης του ασθενούς.
- Γενικά θεραπευτικά μέτρα- Υποστηρικτική αγωγή.
Παρά τη σημαντική πρόοδο που έχει γίνει στο επίπεδο της θεραπευτικής αγωγής, η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση παραμένει μια χρόνια νόσος χωρίς ίαση. Στις Κατευθυντήριες Οδηγίες τονίζεται, ότι για πρώτη φορά στην ιστορία της Ιατρικής, υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία που τεκμηριώνουν τον τρόπο με τον οποίο πρέπει να θεραπεύονται οι ασθενείς με Πνευμονική Αρτηριακή Υπέρταση, σε αντίθεση με το παρελθόν, όπου λόγω της έλλειψης κατάλληλων διαγνωστικών μέσων, αλλά, κυρίως, λόγω των ανύπαρκτων θεραπευτικών επιλογών, η θεραπεία ήταν κυρίως εμπειρική.
Μετά τη διάγνωση και την εφαρμογή των γενικών μέτρων, συνιστάται η παραπομπή του ασθενούς σε ειδικό κέντρο αναφοράς.
Η θεραπευτική της προσέγγιση δεν μπορεί να είναι μια απλή συνταγογράφηση σκευασμάτων αλλά μια σύμπλοκη στρατηγική που περιλαμβάνει την εξατομικευμένη εκτίμηση της αιτιολογίας, της σοβαρότητας και της λειτουργικής κατάστασης του κάθε ασθενούς. Έτσι, η θεραπεία της ΠΑΥ περιλαμβάνει γενικά και υποστηρικτικά μέτρα καθώς και τις ειδικές θεραπείες που θα αναφερθούν στη συνέχεια.
Θα πρέπει να ενθαρύνεται η χαμηλού έργου αεροβική άσκηση (περπάτημα) στο βαθμό που αυτή είναι ανεκτή. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να φτάνουν σε σημείο να έχουν έντονη δύσπνοια, ζάλη με την άσκηση ή θωρακικό πόνο. Επίσης έχει δειχτεί βελτίωση της ικανότητας για άσκηση σε ασθενείς που έλαβαν μέρος σε ειδικά προγράμματα.
Οι ασθενείς με ΠΑΥ θα πρέπει να αποφεύγουν την άνοδο σε υψόμετρο >1500-2000 μέτρα, χωρίς συμπληρωματικό οξυγόνο ενώ και στα αεροπορικά ταξίδια θα πρέπει να τους χορηγείται οξυγόνο εάν βρίσκονται σε λειτουργικό στάδιο NYHA III ή IV.
Επίσης πολύ σημαντική είναι η πρόληψη των λοιμώξεων και ως εκ τούτου οι ασθενείς θα πρέπει να εμβολιάζονται για τη γρίππη και τον πνευμονιόκοκκο.
Η λογική της χορήγησης αντιπηκτικών σε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση βασίζεται στην ανεύρεση θρομβώσεων στα πνευμονικά αγγεία σε νεκροτομικές μελέτες σε υψηλό ποσοστό, σε συνδυασμό με την ύπαρξη καρδιακής ανεπάρκειας και κατάκλισης, που αυξάνουν τον κίνδυνο θρομβοεμβολής. Τα διουρητικά έχουν θέση στην αποσυμφόρηση ασθενών με κατακράτηση υγρών λόγω δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας. Πρέπει να αποφεύγεται η υποκαλιαιμία και η προνεφρικής αιτιολογίας νεφρική ανεπάρκεια λόγω μειωμένου ενδαγγειακού όγκου. Η μακροχρόνια συνεχής χορήγηση οξυγόνου ενδείκνυται σε συγκεκριμένες περιπτώσεις (όταν η μερική πίεση του οξυγόνου στο αίμα είναι < 60mmHg).
- Ειδική φαρμακευτική αγωγή.
- Αναστολείς διαύλων ασβεστίου
Από τα μέσα της δεκαετίας του 1980, οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου
έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της ΠΑΥ. Έχουν ένδειξη μόνο στους ασθενείς που είχαν θετική δοκιμασία αγγειοδραστικότητας στο δεξιό καθετηριασμό. Στους υπόλοιπους δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται λόγω της πιθανότητας σοβαρών παρενεργειών όπως υπόταση, συγκοπή και ανεπάρκεια δεξιάς κοιλίας. Ακόμη και απ’ αυτούς τους ασθενείς όμως, μόνο ένα μικρό ποσοστό θα έχει ευνοϊκή απάντηση ιδίως σε μακροχρόνια βάση. Τα τρία φάρμακα που έχουν χρησιμοποιηθεί είναι η διλτιαζέμη, η νιφεδιπίνη και η αμλοδιπίνη.
- Προστανοειδή
Η προστακυκλίνη είναι ένα παράγωγο του αραχιδονικού οξέος με αγγειοδιασταλτική, κυτταροπροστατευτική και αντιπολλαπλασιαστική δράση. Επίσης, δρα ανασταλτικά στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων.
Η εποπροστενόλη αποτελεί συνθετική προστακυκλίνη και εξαιτίας του βραχέος χρόνου ημίσειας ζωής της (3-5 min) χορηγείται με αντλία συνεχούς έγχυσης. Βελτιώνει τα συμπτώματα, την ικανότητα άσκησης και αποτελεί τη μοναδική θεραπεία που έχει δείξει βελτίωση της επιβίωσης σε τυχαιοποιημένη μελέτη. Παρά το υψηλό κόστος και τη δυσκολία στην εφαρμογή της φαίνεται ότι είναι το καταλληλότερο φάρμακο για τους ασθενείς σε προχωρημένο στάδιο.
Η ιλοπρόστη είναι ένα ανάλογο προστακυκλίνης που μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ενδοφλέβια, από του στόματος και εισπνεόμενη χορήγηση. Η τελευταία έχει δείξει βελτίωση των συμπτωμάτων και της ικανότητας άσκησης χορηγούμενη 6-9 φορές ημερησίως.
Η τρεπροστινίλη είναι επίσης ένα συνθετικό ανάλογο της προστακυκλίνης που έχει δοκιμαστεί σε ενδοφλέβια και υποδόρια έγχυση. Η τελευταία έχει δοκιμαστεί σε τυχαιοποιημένη μελέτη και έδειξε βελτίωση στα συμπτώματα, τις αιμοδυναμικές παραμέτρους και την ικανότητα άσκησης. Επίσης έχει χορηγηθεί σε εισπνεόμενη και p.o μορφή και τα αποτελέσματα των μελετών αυτών αναμένονται.
Η βεραπρόστη είναι το πρώτο ανάλογο προστακυκλίνης για p.o. χορήγηση. Δύο τυχαιοποιημένες μελέτες έδειξαν βελτίωση στην ικανότητα άσκησης που όμως είχε περιορισμένη διάρκεια 3-6 μήνες.
- Αναστολείς του υποδοχέα της ενδοθηλίνης (ERA)
Η ενδοθηλίνη αποτελεί αγγειοσυσπαστική και μιτογόνο ουσία, με σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της ΠΑΥ. Δρα μέσω των υποδοχέων Α και Β στις λείες μυϊκές ίνες των πνευμονικών αγγείων.
Η μποσεντάνη είναι ο πρώτος, από του στόματος, μη εκλεκτικός αναστολέας των υποδοχέων Α και Β της ενδοθηλίνης. Έχει δοκιμαστεί σε 5 τυχαιοποιημένες μελέτες, που μάλιστα περιελάμβαναν και ασθενείς σε καλύτερο λειτουργικό στάδιο (WHO-FC II) και έδειξε βελτίωση της λειτουργικής ικανότητας, της ικανότητας άσκησης και των αιμοδυναμικών και υπερηχογραφικών παραμέτρων, με διατήρηση του αποτελέσματος με την πάροδο του χρόνου.
Η σιταξεντάνη είναι εκλεκτικός αναστολέας των υποδοχέων Α της ενδοθηλίνης που έχει δείξει βελτίωση των αιμοδυναμικών παραμέτρων και της ικανότητας άσκησης σε 2 τυχαιοποιημένες μελέτες. Προσοχή απαιτείται στην αλληλεπίδρασή της με τη βαρφαρίνη και η συγχορήγησή τους απαιτεί μείωση στη δόση της τελευταίας.
Η αμπρισεντάνη είναι επίσης εκλεκτικός αναστολέας των Α υποδοχέων της ενδοθηλίνης που έχει δείξει βελτίωση των αιμοδυναμικών παραμέτρων, των συμπτωμάτων και της ικανότητας άσκησης σε 2 τυχαιοποιημένες μελέτες.
- Αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDEinh.)
Η αναστολή της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5, η οποία αποδομεί το κυκλικό GMP προκαλεί αγγειοδιαστολή μέσω αύξησης του ΝΟ. Επίσης τα φάρμακα αυτά έχουν αντιπολλαπλασιαστική δράση. Και τα 3 σκευάσματα που έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας, δηλαδή η σιλδεναφίλη, η τανταλαφίλη και η βαρντεναφίλη, προκαλούν σημαντική πνευμονική αγγειοδιαστολή.
Η σιλδεναφίλη είναι ένας εκλεκτικό από του στόματος αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5, με ευεργετικά αποτελέσματα στα συμπτώματα και στην ικανότητα άσκησης
Η τανταλαφίλη έχει το πλεονέκτημα της χορήγησης μία φορά την ημέρα με ικανοποιητικά αποτελέσματα. Έχει δοκιμαστεί σε τυχαιοποιημένη μελέτη με ευνοϊκά αποτελέσματα.
- Συνδυασμένη θεραπεία
Σε εξειδικευμένα κέντρα αποτελεί συνήθη πρακτική η ταυτόχρονη χορήγηση περισσοτέρων του ενός ειδικού φαρμάκου για την ΠΑΥ παρόλο που πολλά ερωτήματα παραμένουν ακόμη αναπάντητα, όπως ποιοί είναι οι πιο κατάλληλοι συνδυασμοί, ποιός ο καταλληλότερος χρόνος, αν θα πρέπει να χορηγείται εξαρχής στους κατάλληλους ασθενείς ή μόνο μετά από αποτυχία της μονοθεραπείας και πότε θα πρέπει να γίνεται αλλαγή σκευάσματος ή συνδυασμού.
Σε κλινικές μελέτες έχουν δοκιμαστεί οι παρακάτω συνδυασμοί: εποπροστενόλης-μποσεντάνης (μελέτη BREATH-2), εισπνεόμενης ιλοπρόστης-μποσεντάνης (μελέτη STEP-1), εισπνεόμενης τρεπροστινίλης με μποσεντάνη ή σιλδεναφίλη (μελέτη TRIUMPH), σιλδεναφίλης-εποπροστενόλης (μελέτη PACES), καθώς και τανταλαφίλης-μποσεντάνης (μελέτη PHIRST).
Σαν γενικός κανόνας, η συνδυασμένη θεραπεία πρέπει να χρησιμοποιείται όταν υπάρχει μη επαρκής ανταπόκριση στη μονοθεραπεία, αλλά μόνο από εξειδικευμένα κέντρα.
Αξίζει να σημειώσουμε ότι ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται στις αλληλεπιδράσεις των ειδικών για την ΠΑΥ φαρμάκων με τα υπόλοιπα φάρμακα που λαμβάνουν οι ασθενείς, ιδίως σε φάρμακα που μεταβολίζονται απο τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 και σε ταυτόχρονη λήψη αντιυπερτασικών σκευασμάτων όπως β-αναστολείς ή α ΜΕΑ για την αποφυγή συστηματικής υπότασης.
- Θεραπεία των αρρυθμιών
Σε αντίθεση με τους ασθενείς με νόσο των αριστερών καρδιακών κοιλοτήτων, οι κακοήθεις αρρυθμίες (κοιλιακή ταχυκαρδία, πτερυγισμός ή μαρμαρυγή) είναι σχετικά σπάνιες σε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση. Αντίθετα ο κολπικός πτερυγισμός και η κολπική μαρμαρυγή είναι συχνά και οδηγούν σε κλινική επιδείνωση. Η διατήρηση του φλεβοκομβικού ρυθμού θα πρέπει να αποτελεί στόχο στη θεραπεία της ΠΑΥ.
- Κολπική διαφραγματοστομία με μπαλλόνι (BAS)
Η λογική της θεραπευτικής αυτής μεθόδου βασίζεται στην παρατήρηση ότι ασθενείς με σύνδρομο Eisenmenger καθώς και εκείνοι με ΠΑΥ που έχουν ανοιχτό ωοειδές τρήμα έχουν μεγαλύτερη επιβίωση. Έτσι η δημιουργία ενός shunt από τον δεξιό προς τον αριστερό κόλπο έχει ως αποτέλεσμα την αποσυμφόρηση των δεξιών κοιλοτήτων και ταυτόχρονα την αύξηση του προφορτίου της αριστερής κοιλίας. Έτσι βελτιώνεται η μεταφορά οξυγόνου στην περιφέρεια παρά τη μείωση του συστηματικού κορεσμού. Θα πρέπει να θεωρείται μόνο ως παρηγορητική θεραπεία ή σαν γέφυρα προς μεταμόσχευση, και να εκτελείται μόνο από ειδικά κέντρα αναφοράς.
- Μεταμόσχευση
Με την πρόοδο στη θεραπεία της ΠΑΥ και την εισαγωγή των ειδικών φαρμάκων έχει μειωθεί ο αριθμός των ασθενών που παραπέμπονται για μεταμόσχευση πνεύμονα. Παρόλ’ αυτά υπάρχουν αρκετές περιπτώσεις ασθενών με σημεία που υποδηλώνουν βαριά πρόγνωση ή που δεν ανταποκρίνονται στα υπόλοιπα θεραπευτικά μέτρα, και οι οποίοι πρέπει να παραπεμφθούν για μεταμόσχευση. Τόσο η μεταμόσχευση καρδιάς-πνευμόνων όσο και η απλή ή διπλή μεταμόσχευση πνευμόνων έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της ΠΑΥ. Λόγω της έλλειψης δοτών, συνήθως πραγματοποιείται η τελευταία. Η συνολική 5-ετής επιβίωση μετά από μεταμόσχευση είναι 45-50% με καλή ποιότητα ζωής.
Συμπέρασμα
Ολοκληρώνοντας θα μπορούσαμε να πούμε ότι η ΠΑΥ είναι μια νόσος με δραματικές επιπτώσεις στην υγεία και την ποιότητα ζωής των πασχόντων. Παρά την πρόοδο στη θεραπεία της ΠΑΥ η λειτουργική κατάσταση και η επιβίωση των ασθενών παραμένουν χαμηλές. Οι παθογενετικοί της μηχανισμοί αποτελούν πεδίο συνεχούς έρευνας. Η γνώση αυτών των μηχανισμών πιστεύεται ότι θα οδηγήσει και στην ανακάλυψη της κατάλληλης φαρμακευτικής αγωγής.
Έτσι δοκιμάζονται διαφορετικές θεραπευτικές στρατηγικές που βασίζονται στην ολοένα αυξανόμενη γνώση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών, με σκοπό τη βελτίωση των συμπτωμάτων και της πρόγνωσης. Μελέτες φάσης 2 και 3 γίνονται με ενεργοποιητές του cGMP, εισπνεόμενο VIP (αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο), μη-προστανοειδείς αγωνιστές του υποδοχέα της προστακυκλίνης, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης και ανταγωνιστές της σεροτονίνης. Επίσης δοκιμάζονται γονιδιακές θεραπείες σε πειραματόζωα καθώς και θεραπείες με αρχέγονα κύτταρα σε ασθενείς με ΠΑΥ.
Έτσι, παρότι η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση παραμένει μια νοσολογική οντότητα με ιδιαίτερα υψηλή νοσηρότητα και θνητότητα, με τα νέα θεραπευτικά σκευάσματα που έχουν αναπτυχθεί, την ολοένα και πρωϊμότερη έναρξη θεραπείας και τις υποσχόμενες υπό δοκιμή θεραπείες, μπορούμε να ελπίζουμε σε ένα καλύτερο μέλλον για τους ασθενείς αυτούς. Τέλος αξίζει να σημειωθεί ότι νέες θεραπευτικές στρατηγικές με ελπιδοφόρα αποτελέσματα για τη βελτίωση της ποιότητας ζωής αλλά και της επιβίωσης των ασθενών βρίσκονται σε προχωρημένα στάδια μελετών.
ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ
ΝΕΟΤΕΡΕΣΕΞΕΛΙΞΕΙΣ
Aνδρέας Λ.ΤσέλιοςMD
EιδικόςΚαρδιολόγος
Στρατιωτικός Ιατρός
Επιμελητής401Γ.Σ.Ν.Α.
Ιατρείο: Εθν. Αντιστάσεως 17
Βριλήσσια, τηλ 2110148060
6977642333
dr.andreastselios@doctors.org.uk
Εισαγωγή-Ορισμός
Η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ) προκαλείται και περιλαμβάνει ένα σύνολο παθήσεων οι οποίες χαρακτηρίζονται από προοδευτική αύξηση των πνευμονικών αγγειακών πιέσεων και αντιστάσεων. Η αύξηση πιέσεων και αντιστάσεων στις πνευμονικές αρτηρίες οδηγεί σε υπερφόρτωση πίεσης της δεξιάς κοιλίας, ανεπάρκεια των βαλβίδων, καρδιακή ανεπάρκεια και τελικώς πρώϊμο θάνατο. Ορίζεται ως η αύξηση της μέσης πίεσης της πνευμονικής αρτηρίας πάνω από 25 mmHg σε ηρεμία, μετά από δεξιό καθετηριασμό . Σε αντίθεση με τις άλλες ομάδες της πνευμονικής υπέρτασης (ΠΥ), στην ΠΑΥ η πίεσης ενσφήνωσης των πνευμονικών τριχοειδών πρέπει να είναι μικρότερη από 15 mmHg, η δε διαπνευμονική κλίσης πίεσης (μέση πίεση πνευμονικής αρτηρίας – πίεση πνευμονικών τριχοειδών) μεγαλύτερη από 10 mmHg, απουσία πνευμονοπάθειας, νόσου των αριστερών καρδιακών κοιλοτήτων ή θρομβοεμβολών. Η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση αποτελεί μια σπάνια νόσο με βαριά πρόγνωση. Η ολοένα αυξανόμενη γνώση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών που συμμετέχουν στην εκδήλωσή της, έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών με ελπιδοφόρα αποτελέσματα για τη βελτίωση της ποιότητας ζωής αλλά και της επιβίωσης των ασθενών.
Επιδημιολογία- Πρόγνωση Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης
Η ΠΑΥ αποτελείσπάνια νόσο με πτωχή πρόγνωση. Συνδυασμός επιδημιολογικών δεδομένων από διάφορες καταγραφές (Franceregistry, NIHregistry)συνηγορούν για επιπολασμό 15 περιπτώσεων ανά εκατομμύριο πληθυσμού για την ΠΑΥ, και 5.9 περιπτώσεων ανά εκατομμύριο για την ιδιοπαθή ΠΑΥ (ΙΠΑΥ), ενώ η ετήσια επίπτωση στους ενηλίκους είναι τουλάχιστον 2.4 περιστατικά ανά εκατομμύριο πληθυσμού.Η έναρξη της νόσου γίνεται συνήθως μεταξύ 20 και 40 ετών. Η νόσος είναι πιο συχνή σε ορισμένες ομάδες υψηλούκινδύνου όπως σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρική αναιμία, συστηματική σκλήρυνση,λοίμωξη από HIV-AIDS.
Η πνευμονική υπέρταση υπήρξε για αρκετά χρόνια μια άγνωστη νόσος. Την
τελευταία μόλις δεκαετία σημειώθηκε σημαντική πρόοδος στην κατανόηση του
μηχανισμού της, στην διαγνωστική προσέγγιση και θεραπεία της. Αξίζει να
σημειωθεί ότι στα μέσα της δεκαετίας του 80 το προσδόκιμο επιβίωσης ασθενών με Ιδιοπαθή-Πρωτοπαθή Πνευμονική Αρτηριακή Υπέρταση από τη στιγμή της διάγνωσης τους ήταν μόλις 2,8 χρόνια. Η πρόγνωση εξαρτάται από την αιτία που προκάλεσε την ΠΑΥ. Καλύτερη πρόγνωση έχουν οι πάσχοντες από συγγενείς καρδιοπάθειες, ενώ ασθενείς με νοσήματα του συνδετικού ιστού έχουν τη δυσμενέστερη
Στην ΠΑΥ η σχέση γυναικών-ανδρών είναι 1.7:1 και οι περισσότερες περιπτώσεις εμφανίζονται σποραδικά. Κληρονομική προδιάθεση έχει αναφερθεί σε ποσοστό 6-10% και οφείλεται κυρίως σε μετάλλαξη του γονιδίου που αφορά στον υποδοχέα τύπου 2 της μορφογενετικής πρωτεΐνης των οστών (BMPR2) που ταυτοποιήθηκε το 2000. Άλλες μεταλλάξεις γονιδίων που σχετίζονται με ΠΑΥ είναι η αφορώσα τoν ενδοθηλιακό υποδοχέα της προσομοιάζουσας με ακτιβίνη κινάσης τύπου 1 και την ενδογλίνη.
.
Ταξινόμηση πνευμονικής υπέρτασης
Σύμφωνα με τις τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας , προτείνεται μια νεότερη ταξινόμηση των νόσων που χαρακτηρίζονται απόαύξηση της πνευμονικής αρτηριακής πίεσης, η οποία βασίζεται στο 4ο Παγκόσμιο Συμπόσιο για την πνευμονική υπέρταση, που έγινε στο DanaPoint της Καλιφόρνιας το 2008.
Η ομάδα 1 περιλαμβάνει την ιδιοπαθή, την κληρονομική ΠΑΥ και την ΠΑΥ που σχετίζεται με νοσήματα του συνδετικού ιστού, πυλαία υπέρταση, λοίμωξη από HIV, τοξίνες και φάρμακα, συγγενείς καρδιοπάθειες, σχιστοσωμίαση, και χρόνιες αιμολυτικές αναιμίες. Τα παιδιά με συγγενείς καρδιοπάθειες μπορεί να αναπτύξουν ΠΥ ιδίως με αριστερά προς τα δεξιά διαφυγή όπως σε έλλειμμα του μεσοκολπικού ή του μεσοκοιλιακού διαφράγματος, ή ανοιχτό αρτηριακό πόρο. Η συχνότητα των συγγενών καρδιοπαθειών είναι περίπου 8 στις 1000 ζωντανές γεννήσεις. Υπάρχει σημαντική βιολογική ποικιλία στην κλινική παρουσίαση και πρόγνωση, κι έτσι μερικά παιδιά με την ίδια συγγενή καρδιοπάθεια αναπτύσσουν νωρίς μη υποστρέφουσα ΠΥ, ενώ άλλα διατηρούν αποδεκτές πνευμονικές αντιστάσεις για αρκετά έτη.
Η εμμένουσα πνευμονική υπέρταση του νεογνού είναι ένα σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από αυξημένες πνευμονικές αρτηριακές αντιστάσεις, δεξιοαριστερό shunt και σοβαρή υποξαιμία. Επίσης συνήθως συνοδεύεται από πνευμονικές παρεγχυματικές αιμορραγίες.
Η ομάδα 2 περιλαμβάνει ασθενείς με πνευμονική υπέρταση που οφείλεται σε αύξηση της πνευμονικής φλεβικής πίεσης εξαιτίας νόσου των αριστερών κοιλοτήτων ή βαλβίδων της καρδιάς. Έτσι, η θεραπεία της είναι η «κλασική» καρδιολογική αγωγή. Πρόκειται για τη συχνότερα απαντώμενη κατηγορία ΠΥ.
Η ομάδα 3 περιλαμβάνει νοσήματα του αναπνευστικού και αίτια υποξαιμίας που χαρακτηρίζονται από υπερτροφία των λείων μυϊκών ινών και πολλαπλασιασμό του ενδοθηλίου, καθώς και καταστροφή του αγγειακού δικτύου όπως στο εμφύσημα και την ίνωση.
Η ομάδα 4 χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη οργανωμένων θρόμβων στις ελαστικές πνευμονικές αρτηρίες που μπορεί να αποφράσσουν ή να προκαλούν στένωση του αυλού. Έως 50% των περιπτώσεων ανευρίσκονται σε άτομα χωρίς προηγούμενο ιστορικό πνευμονικής εμβολής ή εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδας .
Τέλος η ομάδα 5 περιλαμβάνει ετερογενή νοσήματα που μπορούν να προκαλέσουν πνευμονική υπέρταση με ποικίλους και συχνά αγνώστους μηχανισμούς.
Παθοφυσιολογία Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης
Η Πνευμονική Αρτηριακή Υπέρταση είναι μια σύνθετη πολυπαραγοντική πάθηση, στην παθογένεια της οποίας ενέχονται πολυάριθμες βιοχημικές οδοί και τύποι κυττάρων με κύριο χαρακτηριστικό τη δυσλειτουργία του πνευμονικού ενδοθηλίου και την παθολογική ανταπόκριση της λείας μυϊκής ίνας. Η αύξηση των πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων σχετίζεται με μια αγγειοσυσπαστική, υπερπλαστική και αποφρακτική απάντηση του αγγειακού τοιχώματος. Παρατηρείται πολλαπλασιασμός των ενδοθηλιακών κυττάρων και των λείων μυϊκών ινών που καταλήγουν στη χρόνια απόφραξη των μικρών πνευμονικών αρτηριών και τη δημιουργία των αποκαλούμενων πλεξοειδών βλαβών (plexiformlesions), που δημιουργούνται από εστιακό πολλαπλασιασμό μονοκλωνικών ενδοθηλιακών κυττάρων και λείων μυϊκών ινών, με συσσώρευση μακροφάγων και προδρόμων ενδοθηλιακών κυττάρων. Το τελικό αποτέλεσμα προσομοιάζει με εντοπισμένο ενδοθηλιακό όγκο και είναι χαρακτηριστικό της ΠΑΥ. Η αύξηση των πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων οδηγεί σε υπερφόρτιση πίεσης, υπερτροφία και διάταση της δεξιάς κοιλίας, με τελικό αποτέλεσμα την ανεπάρκεια αυτής και το θάνατο.
Διάγνωση Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης
Ασθενείς με ΠΑΥ αρχικά πρέπει να διερευνώνται για αποκλεισμό φλεβικής πνευμονικής υπέρτασης λόγω νόσου των αριστερών καρδιακών κοιλοτήτων, καθώς και για χρόνια πνευμονοπάθεια και θρομβοεμβολική νόσο.
Επειδή η ΠΑΥ και ιδιαίτερα η ιδιοπαθής ΠΑΥ είναι μια διάγνωση εξ αποκλεισμού, κάθε ασθενής ύποπτος για ΠΥ πρέπει να διερευνάται βάσει του καθορισμένου αλγορίθμου των τελευταίων ευρωπαϊκών κατευθυντήριων οδηγιών ώστε να επιβεβαιωθεί η διάγνωση, να καθοριστεί η κλινική ομάδα ΠΥ καθώς και η ειδική αιτιολογία εντός της ομάδας ΠΥ. Επίσης πρέπει να αξιολογηθεί η λειτουργική και αιμοδυναμική του κατάσταση.
Κλινική εικόνα
Τα πρώϊμα συμπτώματα της Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης όπως συχνότερα περιγράφονται ή αναγνωρίζονται μετά τη διάγνωση δύσπνοια, ζάλη, κόπωση,είναι συνήθως ήπιας βαρύτητας και αποτελούν ίδιον πολλών άλλων παθήσεων. Σε κατάσταση ηρεμίας στα αρχικά στάδια της νόσου δεν εμφανίζονται συμπτώματα και κανένα έκδηλο σημείο αυτής και κατά συνέπεια η διάγνωση μπορεί να καθυστερήσει για μήνες ή και έτη. Με την πάροδο του χρόνου ωστόσο και την εγκατάσταση της καρδιακής ανεπάρκειας, τα συμπτώματα καθίστανται πιο σοβαρά και περιορίζουν τις φυσιολογικές δραστηριότητες των ασθενών. Στα νεογνά και βρέφη τα συμπτώματα είναι ακόμη λιγότερο ειδικά και περιλαμβάνουν καθυστέρηση στην ανάπτυξη, μειωμένη όρεξη, λήθαργο, εφίδρωση, ταχύπνοια, ταχυκαρδία.
Η κλινική υποψία Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης μπορεί να τεθεί σε κάθε περίπτωση νεοεμφανιζόμενης ή σταδιακά επιδεινούμενης δύσπνοιας σε ασθενείς με ή χωρίς υποκείμενη καρδιακή ή πνευμονική νόσο. Εγρήγορση θα πρέπει να υπάρχει και σε περιπτώσεις εμφάνισης δύσπνοιας σε ασθενείς με νοσήματα με υψηλή συσχέτιση για εμφάνιση Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης και σε ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό.
ΗΚΓ
Η ευαισθησία του ΗΚΓ είναι 55% και η ειδικότητά του 70% συνεπώς αποτελεί ανεπαρκή εξέταση για τη διάγνωση ή τον αποκλεισμό της ΠΑΥ.
Ακτινογραφία θώρακος
Στο 90% των ασθενών με ΙΠΑΥ η ακτινογραφία θώρακος είναι παθολογική τη στιγμή της διάγνωσης
Η ακτινογραφία θώρακος καταδεικνύει διάταση του στελέχους της πνευμονικής αρτηρίας, γεγονός που έρχεται σε αντιδιαστολή με την πτωχή αιμάτωση των περιφερικών πνευμονικών αγγείων (pruning). Επίσης μπορεί να μας δώσει στοιχεία ύπαρξης πνευμονοπάθειας ή της παρουσίας νόσου των αριστερών καρδιακών κοιλοτήτων.
Υπερηχοκαρδιογράφημα
Είναι η εξέταση που θα επιβεβαιώσει την ύπαρξη ΠΥ και θα αξιολογήσει την αιτία και τη σοβαρότητά της. Η ηχωκαρδιογραφία επίσης θα καθορίσει σε μεγάλο βαθμό την αιτία της ΠΥ καθώς παρέχει στοιχεία για τη λειτουργικότητα των αριστερών κοιλοτήτων και βαλβίδων και την ύπαρξη συγγενούς καρδιοπάθειας. Η παρουσία βαλβιδοπάθειας και η αυξημένων διαστάσεων και πίεσης πλήρωσης αριστερή κοιλία μας κατευθύνει προς τη διάγνωση της ΠΥ ομάδας 2.
Σπινθηρογράφημα αερισμού-αιμάτωσης
Το σπινθηρογράφημα αερισμού-αιμάτωσης θα μας δώσει πληροφορίες για πιθανή θρομβοεμβολική νόσο και αποτελεί τη μέθοδο εκλογής για τη διάγνωση ΠΥ της ομάδας 4, λόγω μεγαλύτερης ευαισθησίας από την αξονική τομογραφία με σκιαγραφικό (CTPA). Ένα φυσιολογικό ή χαμηλής πιθανότητας σπινθηρογράφημα αποκλείει τη θρομβοεμβολική νόσο με ευαισθησία 90-100% και ειδικότητα 94-100%.
Λειτουργικές δοκιμασίες πνευμόνων και αέρια αρτηριακού αίματος (περιλαμβάνεται νυχτερινή οξυμετρία)
Σκοπός τους είναι ο αποκλεισμός πνευμονοπάθειας ως αιτίας των συμπτωμάτων του ασθενούς. Μερικοί ασθενείς με ΠΑΥ μπορεί να έχουν μικρό περιορισμό της πνευμονικής χωριτικότητας αλλά η σοβαρότητα αυτού του περιορισμού δεν συνάδει με τη σοβαρότητα της ασθένειας. Η νυχτερινή οξυμετρία θα αποκλείσει σημαντική υπνική άπνοια/υπόπνοια.
Υψηλής διακριτικής ικανότητας υπολογιστική τομογραφία (HRCT), CT με σκιαγραφικό (CTPA) και πνευμονική αγγειογραφία
Η HRCT παρέχει λεπτομερή εικόνα του πνευμονικού παρεγχύματος. Συμβάλει στη διάγνωση της πνευμονικής ίνωσης και του εμφυσήματος, ενώ είναι χρήσιμη όπου υπάρχει υποψία φλεβοαποφρακτικής νόσου.
Η CT με σκιαγραφικό (CTPA) είναι χρήσιμη για να καθορίσει την ύπαρξη χειρουργικά αντιμετωπίσιμης χρονίας θρομβοεμβολικής νόσου, αλλά σε αρκετά κέντρα χρησιμοποιείται η κλασική πνευμονική αγγειογραφία για την επιλογή των ασθενών που είναι υποψήφιοι για πνευμονική ενδαρτηρεκτομή .
Μαγνητική τομογραφία καρδιάς
Επιτρέπει την άμεση απεικόνιση του μεγέθους, της μορφολογίας και της λειτουργικότητας της δεξιάς κοιλίας και είναι πολύ χρήσιμη στην διαχρονική παρακολούθηση των ασθενών με ΠΑΥ.
Δεξιός καρδιακός καθετηριασμός
Ο δεξιός καρδιακός καθετηριασμός απαιτείται για την επιβεβαίωση της ΠΑΥ με την μέτρηση των πιέσεων και των αντιστάσεων. Επίσης, τα ευρήματά του χαρακτηρίζουν τις ενδοκαρδιακές επικοινωνίες.
Διαγνωστικός αλγόριθμος
Αρχικά πρέπει να αναγνωρίζονται οι πιο συχνές αιτίες πνευμονικής υπέρτασης, δηλαδή οι νόσοι της αριστερής καρδιάς (ομάδα 2) και οι πνευμονοπάθειες (ομάδα 3), στη συνέχεια να διακρίνεται η χρόνια θρομβοεβολική νόσος (ομάδα 4), και τελικά να καταλήγουμε στη διάγνωση των υποομάδων της ομάδας 1 και των πιο σπάνιων αιτίων της ομάδας 5.
Η ύπαρξη ΠΑΥ πρέπει να εξετάζεται στη διαφοροδιάγνωση της δύσπνοιας προσπαθείας, της συγκοπής και της στηθάγχης καθώς και σε ασθενείς με προοδευτική μείωση της ικανότητας για άσκηση, ειδικά σε εκείνους χωρίς εμφανείς παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο. Αυξημένη υποψία πρέπει να υπάρχει σε ασθενείς με νοσήματα που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με ΠΑΥ ή σε εκείνους που έχουν παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη ΠΑΥ, όπως οικογενειακό ιστορικό, νόσους του συνδετικού ιστού, συγγενείς καρδιοπάθειες, λοίμωξη από HIV, αιμολυτική αναιμία ή ιστορικό λήψης φαρμάκων και τοξινών.
Ταιστορικό, η φυσική εξέταση, το ΗΚΓ, η ακτινογραφία θώρακα, το διαθωρακικό υπερηχογράφημα, οι λειτουργικές δοκιμασίες πνευμόνων και HRCT απαιτούνται για τη διάκριση των διαφόρων αιτίων πνευμονικής υπέρτασης. Εάν δευτεροπαθείς αιτίες δεν ανευρεθούν από τις παραπάνω εξετάσεις ή εάν η σοβαρότητα της ΠΥ είναι δυσανάλογη με την έκτασής τους τότε λιγότερο συχνά αίτια ΠΥ πρέπει να αναζητηθούν. Επίσης, τότε έχει ένδειξη το σπινθηρογράφημα αερισμού-αιμάτωσης. Εάν είναι θετικό, με πολλαπλά ελλείματα αιμάτωσης, τότε υποψιαζόμαστε χρόνια θρομβοεμβολική νόσο. Η τελική διάγνωσή της ομάδας 4 και η εκτίμηση της καταλληλότητας για πνευμονική ενδαρτηρεκτομή θα απαιτήσει CTPA, δεξιό καθετηριασμό και πνευμονική αγγειογραφία. Επίσης η CT μπορεί να αποκαλύψει ευρήματα διαγνωστικά για την υποομάδες της ομάδας 1.
Όταν όλα τα παραπάνω έχουν αποκλειστεί και έχουμε καταλήξει πως πρόκειται για πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, απαιτούνται ειδικές εξετάσεις για την ανεύρεση του πιθανού αιτίου της ΠΑΥ όπως: πλήρης βιοχημικός έλεγχος, ηπατικές δοκιμασίες και υπερηχογράφημα κοιλίας (πυλαία υπέρταση), έλεγχος για HIV, ορολογικός έλεγχος για νοσήματα του κολλαγόνου, καθώς και έλεγχος θυρεοειδικών ορμονών. Στην κατηγορία 4 απαιτούνται επίσης έλεγχος για θρομβοφιλία με αντιφωσφολιπιδικά και αντικαρδιολιπινικά αντισώματα και αντιπηκτικό του λύκου.
Εκτίμηση σοβαρότητας ΠΑΥ
Η πρόγνωση της ΠΥ εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την αιτιολογία της. Τόσο οι κλινικοί όσο και οι αιμοδυναμικοί παράγοντες έχουν προγνωστική σημασία.
Η λειτουργική ταξινόμηση κατα NYHAπαραμένει ισχυρός προγνωστικός δείκτης επιβίωσης. Παράγοντες που υποδηλώνουν πτωχή πρόγνωση είναι οι ακραίες ηλικίες (<14 έτη και >65 έτη), η προοδευτικά μειούμενη ικανότητα για άσκηση, η συγκοπή, η αιμόπτυση και τα σημεία της δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας.
Η ικανότητα για άσκηση αξιολογείται συνηθέστερα από τη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών ( 6 minutewalkingtest-6MWT). Πρόκειται για μια απλή, αναπαραγώγιμη και καλά αξιολογημένη δοκιμασία που γίνεται σε διάδρομο μήκους τουλάχιστον 30 μέτρων. Δεν αξιολογείται μόνο η διανυόμενη απόσταση αλλά και η εμφανιζόμενη δύσπνοια και η οξυμετρία. Απόσταση < 332 μέτρα δεικνύει πτωχή πρόγνωση. Το 6MWT χρησιμοποιείται επίσης για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία, με μια διαφορά τουλάχιστον 40 μέτρων να είναι ενδεικτική αλλαγής της κλινικής κατάστασης του ασθενούς.
Χρήσιμη στην εκτίμηση των ασθενών με ΠΥ είναι επίσης η καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κόπωσης, όπου η μέγιστη πρόσληψη οξυγόνου (<10.4mlO2/kg/min) και η μέγιστη συστολική πίεση (<120mmHg) υποδηλώνουν πτωχή πρόγνωση. Η μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου (VO2) αποτελεί πιο ακριβή μέτρηση της αερόβιας ικανότητας από ότι το6MWΤ, το οποίο ενδέχεται να επηρεαστεί από την προσπάθεια, την ηλικία, το βάρος και το φύλο του ασθενούς.
Επίσης, έχουν προταθεί ορισμένοι βιοχημικοί δείκτες για την εκτίμηση της σοβαρότητας στην πνευμονική υπέρταση. Τα υψηλά επίπεδα ουρικού οξέος έχουν συσχετιστεί με πτωχή πρόγνωση στην ΙΠΑΥ. Τα επίπεδα των νατριουρητικών πεπτιδίων BNP και NT–proBNP στο πλάσμα εκφράζουν τη σοβαρότητα της δυσλειτουργίας της δεξιάς κοιλίας, που είναι η κύρια αιτία θανάτου στην ΠΑΥ. Τα αυξημένα επίπεδα των καρδιακών τροπονινών έχουν επίσης σχετιστεί με πτωχή πρόγνωση σε ασθενείς με ΠΑΥ και θρομβοεμβολική ΠΑΥ.
Θεραπεία ΠΑΥ
- Θεραπευτικοί στόχοι. Παρακολούθηση ασθενών.
Θεραπευτικοί στόχοι στην ΠΑΥ θεωρούνται:
·η βελτίωση των συμπτωμάτων και ιδίως της δύσπνοιας (σταθερή NYHAI χωρίς συγκοπή)
·η αύξηση της λειτουργικής ικανότητας με 6MWT( 6 minutewalkingtest-6MWT) >400 μέτρα
·η απουσία κλινικών ενδείξεων δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας
·φυσιολογικά ή σχεδόν φυσιολογικά επίπεδα BNP, NT–proBNP
·υπερηχογραφικά: απουσία περικαρδιακού υγρού και TAPSE >2cm
·αιμοδυναμικά: πίεση δεξιού κόλπου <8mmHg, και καρδιακός δείκτης >2.5L/kg/min
Εννοείται ότι στόχους αποτελούν επίσης η μείωση των εισαγωγών στα νοσοκομεία και η βελτίωση της επιβίωσης.
Η παρακολούθηση των ασθενών με ΠΑΥ πρέπει να είναι συχνή και να περιλαμβάνει τόσο κλινική εκτίμηση όσο και δοκιμασίες κόπωσης, βιοχημικούς δείκτες, υπερηχοκαρδιογράφημα και αιμοδυναμικές παραμέτρους. Οι ασθενείς με έντονα συμπτώματα και με δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς και εκείνοι που λαμβάνουν παρεντερική θεραπεία πρέπει να ελέγχονται τουλάχιστον κάθε 3 μήνες. Οι λιγότερο πάσχοντες κάθε 3-6 μήνες. Για τη συχνότητα πραγματοποίησης δεξιού καθετηριασμού δεν υπάρχει ομοφωνία αλλά τα περισσότερα εξειδικευμένα κέντρα τον πραγματοποιούν τουλάχιστον ανά έτος ενώ άλλα όταν υπάρχει σκέψη για αλλαγή στη θεραπεία, λόγω της κλινικής επιδείνωσης του ασθενούς.
- Γενικά θεραπευτικά μέτρα- Υποστηρικτική αγωγή.
Παρά τη σημαντική πρόοδο που έχει γίνει στο επίπεδο της θεραπευτικής αγωγής, η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση παραμένει μια χρόνια νόσος χωρίς ίαση. Στις Κατευθυντήριες Οδηγίες τονίζεται, ότι για πρώτη φορά στην ιστορία της Ιατρικής, υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία που τεκμηριώνουν τον τρόπο με τον οποίο πρέπει να θεραπεύονται οι ασθενείς με Πνευμονική Αρτηριακή Υπέρταση, σε αντίθεση με το παρελθόν, όπου λόγω της έλλειψης κατάλληλων διαγνωστικών μέσων, αλλά, κυρίως, λόγω των ανύπαρκτων θεραπευτικών επιλογών, η θεραπεία ήταν κυρίως εμπειρική.
Μετά τη διάγνωση και την εφαρμογή των γενικών μέτρων, συνιστάται η παραπομπή του ασθενούς σε ειδικό κέντρο αναφοράς.
Η θεραπευτική της προσέγγιση δεν μπορεί να είναι μια απλή συνταγογράφηση σκευασμάτων αλλά μια σύμπλοκη στρατηγική που περιλαμβάνει την εξατομικευμένη εκτίμηση της αιτιολογίας, της σοβαρότητας και της λειτουργικής κατάστασης του κάθε ασθενούς. Έτσι, η θεραπεία της ΠΑΥ περιλαμβάνει γενικά και υποστηρικτικά μέτρα καθώς και τις ειδικές θεραπείες που θα αναφερθούν στη συνέχεια.
Θα πρέπει να ενθαρύνεται η χαμηλού έργου αεροβική άσκηση (περπάτημα) στο βαθμό που αυτή είναι ανεκτή. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να φτάνουν σε σημείο να έχουν έντονη δύσπνοια, ζάλη με την άσκηση ή θωρακικό πόνο. Επίσης έχει δειχτεί βελτίωση της ικανότητας για άσκηση σε ασθενείς που έλαβαν μέρος σε ειδικά προγράμματα.
Οι ασθενείς με ΠΑΥ θα πρέπει να αποφεύγουν την άνοδο σε υψόμετρο >1500-2000 μέτρα, χωρίς συμπληρωματικό οξυγόνο ενώ και στα αεροπορικά ταξίδια θα πρέπει να τους χορηγείται οξυγόνο εάν βρίσκονται σε λειτουργικό στάδιο NYHAIII ή IV.
Επίσης πολύ σημαντική είναι η πρόληψη των λοιμώξεων και ως εκ τούτου οι ασθενείς θα πρέπει να εμβολιάζονται για τη γρίππη και τον πνευμονιόκοκκο.
Η λογική της χορήγησης αντιπηκτικών σε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση βασίζεται στην ανεύρεση θρομβώσεων στα πνευμονικά αγγεία σε νεκροτομικές μελέτες σε υψηλό ποσοστό, σε συνδυασμό με την ύπαρξη καρδιακής ανεπάρκειας και κατάκλισης, που αυξάνουν τον κίνδυνο θρομβοεμβολής. Τα διουρητικά έχουν θέση στην αποσυμφόρηση ασθενών με κατακράτηση υγρών λόγω δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας. Πρέπει να αποφεύγεται η υποκαλιαιμία και η προνεφρικής αιτιολογίας νεφρική ανεπάρκεια λόγω μειωμένου ενδαγγειακού όγκου. Η μακροχρόνια συνεχής χορήγηση οξυγόνου ενδείκνυται σε συγκεκριμένες περιπτώσεις (όταν η μερική πίεση του οξυγόνου στο αίμα είναι < 60mmHg).
- Ειδική φαρμακευτική αγωγή.
- Αναστολείς διαύλων ασβεστίου
Από τα μέσα της δεκαετίας του 1980, οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου
έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της ΠΑΥ. Έχουν ένδειξη μόνο στους ασθενείς που είχαν θετική δοκιμασία αγγειοδραστικότητας στο δεξιό καθετηριασμό. Στους υπόλοιπους δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται λόγω της πιθανότητας σοβαρών παρενεργειών όπως υπόταση, συγκοπή και ανεπάρκεια δεξιάς κοιλίας. Ακόμη και απ’ αυτούς τους ασθενείς όμως, μόνο ένα μικρό ποσοστό θα έχει ευνοϊκή απάντηση ιδίως σε μακροχρόνια βάση. Τα τρία φάρμακα που έχουν χρησιμοποιηθεί είναι η διλτιαζέμη, η νιφεδιπίνη και η αμλοδιπίνη.
·Προστανοειδή
Η προστακυκλίνη είναι ένα παράγωγο του αραχιδονικού οξέος με αγγειοδιασταλτική, κυτταροπροστατευτική και αντιπολλαπλασιαστική δράση. Επίσης, δρα ανασταλτικά στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων.
Η εποπροστενόλη αποτελεί συνθετική προστακυκλίνη και εξαιτίας του βραχέος χρόνου ημίσειας ζωής της (3-5 min) χορηγείται με αντλία συνεχούς έγχυσης. Βελτιώνει τα συμπτώματα, την ικανότητα άσκησης και αποτελεί τη μοναδική θεραπεία που έχει δείξει βελτίωση της επιβίωσης σε τυχαιοποιημένη μελέτη. Παρά το υψηλό κόστος και τη δυσκολία στην εφαρμογή της φαίνεται ότι είναι το καταλληλότερο φάρμακο για τους ασθενείς σε προχωρημένο στάδιο.
Η ιλοπρόστη είναι ένα ανάλογο προστακυκλίνης που μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ενδοφλέβια, από του στόματος και εισπνεόμενη χορήγηση. Η τελευταία έχει δείξει βελτίωση των συμπτωμάτων και της ικανότητας άσκησης χορηγούμενη 6-9 φορές ημερησίως.
Η τρεπροστινίλη είναι επίσης ένα συνθετικό ανάλογο της προστακυκλίνης που έχει δοκιμαστεί σε ενδοφλέβια και υποδόρια έγχυση. Η τελευταία έχει δοκιμαστεί σε τυχαιοποιημένη μελέτη και έδειξε βελτίωση στα συμπτώματα, τις αιμοδυναμικές παραμέτρους και την ικανότητα άσκησης. Επίσης έχει χορηγηθεί σε εισπνεόμενη καιp.o μορφή και τα αποτελέσματα των μελετών αυτών αναμένονται.
Η βεραπρόστηείναι το πρώτο ανάλογο προστακυκλίνης για p.o. χορήγηση. Δύο τυχαιοποιημένες μελέτες έδειξαν βελτίωση στην ικανότητα άσκησης που όμως είχε περιορισμένη διάρκεια 3-6 μήνες.
·Αναστολείς του υποδοχέα της ενδοθηλίνης (ERA)
Η ενδοθηλίνη αποτελεί αγγειοσυσπαστική και μιτογόνο ουσία, με σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της ΠΑΥ. Δρα μέσω των υποδοχέων Α και Β στις λείες μυϊκές ίνες των πνευμονικών αγγείων.
Η μποσεντάνη είναι ο πρώτος, από του στόματος, μη εκλεκτικός αναστολέας των υποδοχέων Α και Β της ενδοθηλίνης. Έχει δοκιμαστεί σε 5 τυχαιοποιημένες μελέτες, που μάλιστα περιελάμβαναν και ασθενείς σε καλύτερο λειτουργικό στάδιο (WHO–FCII) και έδειξε βελτίωση της λειτουργικής ικανότητας, της ικανότητας άσκησης και των αιμοδυναμικών και υπερηχογραφικών παραμέτρων, με διατήρηση του αποτελέσματος με την πάροδο του χρόνου.
Η σιταξεντάνη είναι εκλεκτικός αναστολέας των υποδοχέων Α της ενδοθηλίνης που έχει δείξει βελτίωση των αιμοδυναμικών παραμέτρων και της ικανότητας άσκησης σε 2 τυχαιοποιημένες μελέτες. Προσοχή απαιτείται στην αλληλεπίδρασή της με τη βαρφαρίνη και η συγχορήγησή τους απαιτεί μείωση στη δόση της τελευταίας.
Η αμπρισεντάνη είναι επίσης εκλεκτικός αναστολέας των Α υποδοχέων της ενδοθηλίνης που έχει δείξει βελτίωση των αιμοδυναμικών παραμέτρων, των συμπτωμάτων και της ικανότητας άσκησης σε 2 τυχαιοποιημένες μελέτες.
·Αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDEinh.)
Η αναστολή της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5, η οποία αποδομεί το κυκλικό GMP προκαλεί αγγειοδιαστολή μέσω αύξησης του ΝΟ. Επίσης τα φάρμακα αυτά έχουν αντιπολλαπλασιαστική δράση. Και τα 3 σκευάσματα που έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας, δηλαδή η σιλδεναφίλη, η τανταλαφίλη και η βαρντεναφίλη, προκαλούν σημαντική πνευμονική αγγειοδιαστολή.
Η σιλδεναφίλη είναι ένας εκλεκτικό από του στόματος αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5, με ευεργετικά αποτελέσματα στα συμπτώματα και στην ικανότητα άσκησης
Η τανταλαφίλη έχει το πλεονέκτημα της χορήγησης μία φορά την ημέρα με ικανοποιητικά αποτελέσματα. Έχει δοκιμαστεί σε τυχαιοποιημένη μελέτημε ευνοϊκά αποτελέσματα.
·Συνδυασμένη θεραπεία
Σε εξειδικευμένα κέντρα αποτελεί συνήθη πρακτική η ταυτόχρονη χορήγηση περισσοτέρων του ενός ειδικού φαρμάκου για τηνΠΑΥ παρόλο που πολλά ερωτήματα παραμένουν ακόμη αναπάντητα, όπως ποιοί είναι οι πιο κατάλληλοι συνδυασμοί, ποιός ο καταλληλότερος χρόνος, αν θα πρέπει να χορηγείται εξαρχής στους κατάλληλους ασθενείς ή μόνο μετά από αποτυχία της μονοθεραπείας και πότε θα πρέπει να γίνεται αλλαγή σκευάσματος ή συνδυασμού.
Σε κλινικές μελέτες έχουν δοκιμαστεί οι παρακάτω συνδυασμοί: εποπροστενόλης-μποσεντάνης (μελέτη BREATH-2), εισπνεόμενης ιλοπρόστης-μποσεντάνης (μελέτη STEP-1), εισπνεόμενης τρεπροστινίλης με μποσεντάνη ή σιλδεναφίλη (μελέτη TRIUMPH), σιλδεναφίλης-εποπροστενόλης (μελέτη PACES), καθώς και τανταλαφίλης-μποσεντάνης (μελέτη PHIRST).
Σαν γενικός κανόνας, η συνδυασμένη θεραπεία πρέπει να χρησιμοποιείται όταν υπάρχει μη επαρκής ανταπόκριση στη μονοθεραπεία, αλλά μόνο από εξειδικευμένα κέντρα.
Αξίζει να σημειώσουμε ότιιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται στις αλληλεπιδράσεις των ειδικών για την ΠΑΥ φαρμάκων με τα υπόλοιπα φάρμακα που λαμβάνουν οι ασθενείς, ιδίως σε φάρμακα που μεταβολίζονται απο τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 και σε ταυτόχρονη λήψη αντιυπερτασικών σκευασμάτων όπως β-αναστολείς ή α ΜΕΑ για την αποφυγή συστηματικής υπότασης.
·Θεραπεία των αρρυθμιών
Σε αντίθεση με τους ασθενείς με νόσο των αριστερών καρδιακών κοιλοτήτων, οι κακοήθεις αρρυθμίες (κοιλιακή ταχυκαρδία, πτερυγισμός ή μαρμαρυγή) είναι σχετικά σπάνιες σε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση. Αντίθετα ο κολπικός πτερυγισμός και η κολπική μαρμαρυγή είναι συχνά και οδηγούν σε κλινική επιδείνωση. Η διατήρηση του φλεβοκομβικού ρυθμού θα πρέπει να αποτελεί στόχο στη θεραπεία της ΠΑΥ.
·Κολπική διαφραγματοστομία με μπαλλόνι (BAS)
Η λογική της θεραπευτικής αυτής μεθόδου βασίζεται στην παρατήρηση ότι ασθενείς με σύνδρομο Eisenmenger καθώς και εκείνοι με ΠΑΥ που έχουν ανοιχτό ωοειδές τρήμα έχουν μεγαλύτερη επιβίωση. Έτσι η δημιουργία ενός shunt από τον δεξιό προς τον αριστερό κόλπο έχει ως αποτέλεσμα την αποσυμφόρηση των δεξιών κοιλοτήτων και ταυτόχρονα την αύξηση του προφορτίου της αριστερής κοιλίας. Έτσι βελτιώνεται η μεταφορά οξυγόνου στην περιφέρεια παρά τη μείωση του συστηματικού κορεσμού. Θα πρέπει να θεωρείται μόνο ως παρηγορητική θεραπεία ή σαν γέφυρα προς μεταμόσχευση, και να εκτελείται μόνο από ειδικά κέντρα αναφοράς.
·Μεταμόσχευση
Με την πρόοδο στη θεραπεία της ΠΑΥ και την εισαγωγή των ειδικών φαρμάκωνέχει μειωθεί ο αριθμός των ασθενών που παραπέμπονται για μεταμόσχευση πνεύμονα. Παρόλ’ αυτά υπάρχουν αρκετές περιπτώσεις ασθενών με σημεία που υποδηλώνουν βαριά πρόγνωση ή που δεν ανταποκρίνονται στα υπόλοιπα θεραπευτικά μέτρα, και οι οποίοι πρέπει να παραπεμφθούν για μεταμόσχευση. Τόσο η μεταμόσχευση καρδιάς-πνευμόνων όσο και η απλή ή διπλή μεταμόσχευση πνευμόνων έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της ΠΑΥ. Λόγω της έλλειψης δοτών, συνήθως πραγματοποιείται η τελευταία. Η συνολική 5-ετής επιβίωση μετά από μεταμόσχευση είναι 45-50% με καλή ποιότητα ζωής.
Συμπέρασμα
Ολοκληρώνοντας θα μπορούσαμε να πούμε ότι η ΠΑΥ είναι μια νόσος με δραματικές επιπτώσεις στην υγεία και την ποιότητα ζωής των πασχόντων. Παρά την πρόοδο στη θεραπεία της ΠΑΥ η λειτουργική κατάσταση και η επιβίωση των ασθενών παραμένουν χαμηλές. Οι παθογενετικοί της μηχανισμοί αποτελούν πεδίο συνεχούς έρευνας. Η γνώση αυτών των μηχανισμών πιστεύεται ότι θα οδηγήσει και στην ανακάλυψη της κατάλληλης φαρμακευτικής αγωγής.
Έτσι δοκιμάζονται διαφορετικές θεραπευτικές στρατηγικές που βασίζονται στην ολοένα αυξανόμενη γνώση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών, με σκοπό τη βελτίωση των συμπτωμάτων και της πρόγνωσης. Μελέτες φάσης 2 και 3 γίνονται με ενεργοποιητές του cGMP,εισπνεόμενο VIP (αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο), μη-προστανοειδείς αγωνιστές του υποδοχέα της προστακυκλίνης, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης και ανταγωνιστές της σεροτονίνης. Επίσης δοκιμάζονται γονιδιακές θεραπείες σε πειραματόζωα καθώς και θεραπείες με αρχέγονα κύτταρα σε ασθενείς με ΠΑΥ.
Έτσι, παρότι η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση παραμένει μια νοσολογική οντότητα με ιδιαίτερα υψηλή νοσηρότητα και θνητότητα, με τα νέα θεραπευτικά σκευάσματα που έχουν αναπτυχθεί,την ολοένα και πρωϊμότερη έναρξη θεραπείας και τις υποσχόμενες υπό δοκιμή θεραπείες, μπορούμε να ελπίζουμε σε ένα καλύτερο μέλλον για τους ασθενείς αυτούς. Τέλος αξίζει να σημειωθεί ότι νέεςθεραπευτικές στρατηγικές με ελπιδοφόρα αποτελέσματα για τη βελτίωση της ποιότητας ζωής αλλά και της επιβίωσης των ασθενών βρίσκονται σε προχωρημένα στάδια μελετών.
