Η σύγχρονη αντιμετώπιση επιληπτικής εγκύου

Συγγραφείς: Χαράλαμπος ΣυριστατίδηςκλείσιμοΣυγγραφέας: Χαράλαμπος Συριστατίδης Όνομα: Χαράλαμπος Συριστατίδης
Email: syristatidis@iator.gr
Site: http://panacea.med.uoa.gr/

Πληροφορίες: Μαιευτήρας-Χειρουργός Γυναικολόγος. Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «Αττικόν», Αθήνα.Προβολή άρθρων του συγγραφέα, Ελένη ΙακωβίδουκλείσιμοΣυγγραφέας: Ελένη Ιακωβίδου Όνομα: Ελένη Ιακωβίδου
Email: iakovidou_eleni@iator.gr
Site: http://panacea.med.uoa.gr/

Πληροφορίες: Νευρολόγος, Λαθέας 81, Αχαρνές, 13674, 2102406300Προβολή άρθρων του συγγραφέα, Νικόλαος ΒιτωράτοςκλείσιμοΣυγγραφέας: Νικόλαος Βιτωράτος Όνομα: Νικόλαος Βιτωράτος
Email: vitoratos@iator.gr
Site:

Πληροφορίες: Καθ. Μαιευτικής-Γυναικολογίας στο Νοσ. «Αρεταίειο»,Προβολή άρθρων του συγγραφέα & Εμμανουήλ ΣαλαμαλέκηςκλείσιμοΣυγγραφέας: Εμμανουήλ Σαλαμαλέκης Όνομα: Εμμανουήλ Σαλαμαλέκης
Email: salamalekis@iator.gr
Site: http://panacea.med.uoa.gr/

Πληροφορίες: Γυναικολόγος-Μαιευτήρας,Β’ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών,Αρεταίειο Νοσοκομείο,Προβολή άρθρων του συγγραφέα Γράφτηκε στις 21 Νοεμβρίου 2014,

Η επιληψία είναι μία επαναλαμβανόμενη παροξυσμική διαταραχή της εγκεφαλικής λειτουργίας, που προκαλείται από άτακτη και έντονη απελευθέρωση της ενέργειας εγκεφαλικών νευρώνων και που συχνά χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση αιφνίδιων σπασμών, τονικών ή/και κλονικών που αφορούν όλα τα άκρα. Υπολογίζεται ότι 0.2 – 0.5% του συνόλου των γεννήσεων αφορούν γυναίκες με τη νόσο. Η παρούσα μελέτη, στηριζόμενη σε διεθνείς βιβλιογραφικές αναφορές, αλλά και στην προσωπική εμπειρία (ορισμένων) των συγγραφέων, αναφέρεται σε παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς, αλλά και σε βασικές αρχές αντιμετώπισης της επιληπτικής εγκύου.

Πιο συγκεκριμένα, αναφέρονται η επίδραση της κύησης στη νόσο, αλλά και οι επιπλοκές της τελευταίας σε κύηση και κύημα, οι παράγοντες που επηρεάζουν τον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων, οι μηχανισμοί δράσης των αντιεπιληπτικών φαρμάκων, καθώς και η τερατογενής τους επίδραση στα έμβρυα, ανάλογα με την ηλικία ανάπτυξης αυτών. Ακόμη παραθέτονται βασικές αρχές αντιμετώπισης της επιληπτικής γυναίκας στα διάφορα στάδια της αναπαραγωγικής της ζωής (πριν τη σύλληψη, κατά τη διάρκεια της κύησης, στον τοκετό και τη λοχεία), αλλά και χρήσιμες πληροφορίες για την αντιμετώπιση σοβαρών επιπλοκών της νόσου.

Με τον όρο επιληψία εννοούμε μια περιοδική διαταραχή του κεντρικού νευρικού συστήματος, η οποία προκαλείται από άτακτη, ξαφνική και έντονη απελευθέρωση της ενέργειας εγκεφαλικών νευρώνων.

Υπάρχουν περίπου 1.000.000 γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας που πάσχουν από τη νοσο στις Η.Π.Α (Pschirrer et al, 2001). Υπολογίζεται ότι το 0,3-0,5% των γεννήσεων αφορούν γυναίκες με επιληψία.

Οι ορμόνες της αναπαραγωγικής ηλικίας επηρεάζουν τον ουδό των επιληπτικών σπασμών και μπορεί να επηρεάσουν και την απάντηση στα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Από την άλλη, η νόσος επηρεάζει τη σύνθεση πολλών ορμονών, ή και προδρόμων ουσιών, βασικών στη βιοσύνθεση άλλων. Ο μεταβολισμός της χοληστερόλης, επιπλέον, επηρεάζεται από τα αντιεπιληπτικά φάρμακα και επιληπτικές γυναίκες παρουσιάζουν δύο φορές μεγαλύτερη συχνότητα ανωοθυλακιορρηκτικών κύκλων συγκριτικά με τις υγιείς (Βιτωράτος, 2001).

Η σύγχρονη αντιμετώπιση της επιληπτικής εγκύου περιλαμβάνει το συνδυασμό της συνεργασίας γυναικολόγου και νευρολόγου, τόσο για την ενημέρωση της γυναίκας προ της κύησης, όσο και την αντιμετώπισή της κατά τη διάρκεια της κύησης, του τοκετού και της λοχείας. Συμφωνα με τους Roos et al (2000), οι έγκυες γυναίκες με επιληψία μπορούν να διαχωριστούν σε δύο ομάδες: σ’ αυτές που ήδη έχουν μία χρόνια επιληπτική διαταραχή (η μεγάλη πλειονότητα) και σ’ αυτές που βιώνουν την πρώτη τους κρίση κατά την εγκυμοσύνη (μη οφειλόμενες σε τοξιναιμία)-(“επιληψία της κύησης”). Οι μισές από την τελευταία ομάδα εμφανίζουν σπασμούς στην πρώτη τους εγκυμοσύνη, ενώ επανεμφάνιση των σπασμών σε επόμενή τους κύηση συμβαίνει σε ποσοστό γύρω στο 25%. Οι σπασμοί συνήθως συμβαίνουν κατά τον 70 ή 80 μήνα της κύησης (Knight and Rhind, 1975), ενώ η λήψη αντισυλληπτικών δισκίων πριν την εγκυμοσύνη, δεν φαίνεται να επηρεάζει τη συχνότητα των κρίσεων (Mattson and Cramer, 1985). Οι περισσότερες έγκυες ασθενείς με «επιληψία της κύησης» δεν έχουν δομική ανωμαλία του κεντρικού νευρικού συστήματος (όγκους ή αγγειακές δυσπλασίες που γίνονται συμπτωματικά για πρώτη φορά κατά την εγκυμοσύνη).

Η επίδραση της εγκυμοσύνης στη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων σε γυναίκες με γνωστό ιστορικό είναι ποικίλη. Στις περισσότερες περιπτώσεις παρατηρείται αύξηση της συχνότητας, ενώ σε ένα μικρότερο αριθμό υπάρχει καλύτερος έλεγχος των κρίσεων (Βιτωράτος, 2001).

Παλαιότερες μελέτες (Schmidt et al,1982; Schmidt et al, 1983) έδειχναν ότι περίπου το 1/4 έως και το 1/3 των γυναικών με επιληψία είχαν πιο συχνές κρίσεις κατά την κύηση, αλλά μια πιο πρόσφατη (Tomson et al,1994) έδειξε ποσοστό επιδείνωσης των κρίσεων της τάξης του 15%. Πάντως, η κύηση φαίνεται να δημιουργεί προϋποθέσεις εκδήλωσης κρίσεων στις ασθενείς εκείνες που δεν ακολουθούν σωστή θεραπευτική αγωγή (Σαλαμαλέκης, 1995), ενώ είναι δύσκολο να προβλέψει κανείς ποιες ασθενείς θα παρουσιάσουν επιδείνωση των κρίσεων τους. Υπάρχουν ωστόσο ενδείξεις ότι γυναίκες με ανεπαρκή έλεγχο των κρίσεων πριν από την εγκυμοσύνη και με περισσότερες από μία κρίσεις το μήνα, είναι πιθανό να παρουσιάσουν επιδείνωση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η οποία είναι πιο πιθανό να συμβεί στο τέλος του πρώτου και στις αρχές του δευτέρου τριμήνου της (Σαλαμαλέκης,1995).

Παράγοντες που συμβάλλουν στη μεταβολή της συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων κατά την εγκυμοσύνη

Η αυξημένη συχνότητα επιληπτικών κρίσεων κατά την περίοδο της κύησης, σχετίζεται πρωταρχικά με τη μείωση των επιπέδων των αντιεπιληπτικών φαρμάκων (ΑΕΦ), παρά το ότι η χορήγησή τους διατηρείται σταθερή. Η χορήγηση αντιόξινων, λόγω της ελάττωσης του γαστρικού τόνου και κινητικότητας, μειώνει την απορρόφηση και τη βιοδιαθεσιμότητα ενός ΑΕΦ. Η αύξηση από την άλλη του όγκου πλάσματος της εγκύου (κατά 40-50%), αλλά και του εξωκυττάριου και του ενδοαγγειακού της όγκου, μειώνει τα επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα. Μεταβολές στην ηπατική λειτουργία και η ελάττωση των επιπέδων της αλβουμίνης σχετίζονται άμεσα με την αντιεπιληπτική αποτελεσματικότητά του. Παρατίθενται επιγραμματικά οι σημαντικότεροι των παραγόντων που επηρεάζουν τον έλεγχο των Ε κρίσεων κατά την εγκυμοσύνη (Hopkins,1984, Roos et al, 2000):

Φαρμακοκινητικοί

Μείωση των επιπέδων των ΑΕΦ στον ορό

• α. Μείωση της απορρόφησης του ΑΕΦ
• β. Αυξημένος όγκος κατανομής
• γ. Αυξημένη ηπατική κάθαρση
• δ. Αυξημένη νεφρική κάθαρση
• ε. Μείωση της πρωτεϊνικής δέσμευσης

Ψυχολογικοί

• α. Κακή συμμόρφωση στη λήψη των ΑΕΦ
• β. Αυξημένο άγχος με αποτέλεσμα μείωση του επιληπτικού ουδού

Σωματικοί

Στέρηση ύπνου με αποτέλεσμα τη μείωση του επιληπτικού ουδού.

Ορμονικοί

Μείωση του επιληπτικού ουδού οφειλόμενου σε

• α) αύξηση της αναλογίας οιστρογόνων – προγεστερόνης
• β) αύξηση των επιπέδων χοριακής γοναδοτροφίνης (HCG) στο πρώτο τρίμηνο ης κύησης.

Επιπλοκές της επιληψίας σε κύηση και κύημα

Οι επιπλοκές που αναφέρονται στη βιβλιογραφία βασίζονται συνήθως σε αναδρομικές μελέτες. Είναι αβέβαιο σε ποιο βαθμό αυτές οι επιπλοκές είναι συχνότερες στον πληθυσμό των επιληπτικών γυναικών, σε σύγκριση με το ποσοστό που συναντάται στη συνήθη μαιευτική πρακτική.

Έτσι, η αυτόματη έκτρωση, δεν φαίνεται να είναι σημαντικά συχνότερη σε έγκυες με τη νόσο Επιπλέον δεν υπάρχει διαφορά στο ποσοστό αυτόματης έκτρωσης μεταξύ ασθενών που λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή και αυτών που δεν λαμβάνουν. Το ποσοστό του ενδομήτριου εμβρυϊκού θανάτου ωστόσο, σε κάποιες μελέτες (Nelson and Ellenberg,1982) φαίνεται να είναι υψηλότερο στα έμβρυα επιληπτικών εγκύων.

Το ποσοστό της νοητικής έκπτωσης αναφέρεται πως είναι 2-7 φορές υψηλότερο στα παιδιά γυναικών με Ε, αλλά δυστυχώς οι περισσότερες μελέτες δεν λαμβάνουν υπ’ όψιν την κληρονομικότητα και το ψυχοκοινωνικό περιβάλλον. Μία κριτική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας δείχνει ότι η νοητική έκπτωση αυτή καθεαυτή δεν φαίνεται να σχετίζεται με την ενδομήτρια έκθεση στα ΑΕΦ -όταν αυτά είναι σε συγκεντρώσεις που δεν προκαλούν κλινική τοξικότητα – ή τις μικρής διάρκειας επιληπτικές κρίσεις της μητέρας (Roos et al 2000). Από την άλλη όμως, παρατηρήθηκε βραδύτητα ανάπτυξης σε παιδιά ασθενών (Bayley,1969` Holmes et al,2001). Θετική συσχέτιση αναφέρεται επίσης μεταξύ χρήσης ΑΕΦ (κυρίως καρβαμαζεπίνης) και εμφάνισης μικροκεφαλίας στο νεογνό (Hiilesmaa et al, 1981, Holmes et al,2001). Η πιθανότητα τέλος εμφάνισης επιληψίας σε παιδιά μητέρων με τη νόσο υπολογίζεται πως είναι 3 με 4 φορές υψηλότερη απ’ ότι στα φυσιολογικά. Στη μεγαλύτερη ως τώρα ανασκόπηση 25 πολυκεντρικών μελετών (Janz et al, 1982) αναφέρονται ότι τα ποσοστά ανωμαλιών μεταξύ 3228 νεογνών, που γεννήθηκαν ζωντανά, των οποίων οι μητέρες λάμβαναν ΑΕΦ στην εγκυμοσύνη ήταν: καρδιαγγειακές ανωμαλίες 2%, γναθοπροσωπικές 1.8%, σκελετικές 0.9%, ανωμαλίες του ΚΝΣ 0.7%, ανωμαλίες του γαστρεντερικού 0.3%, του ουροποιητικού 0.3%, ενώ οι κακοήθειες ήταν της τάξης του 1.4%.

1. Επιπλοκές στην κύηση

• Κολπική αιμορραγία
• Πρόωρη αποκόλληση πλακούντα
• Προεκλαμψία
• Αυτόματη αποβολή ή θνησιγένεια
• Πρόωρος τοκετός
• Υψηλό ποσοστό μαιευτικής παρέμβασης, όπως αμνιοπαρακέντηση, πρόκληση τοκετού, καισαρική τομή, χρήση εμβρυουλκίας. (Yerby et al 1985, Laskowska et al 2001).

2. Επιπλοκές στο έμβρυο

• Προωρότητα
• Χαμηλό βάρος γέννησης, χαμηλό Apgar score
• Υψηλό ποσοστό εμβρυϊκού θανάτου
• Υψηλή περιγεννητική και νεογνική θνησιμότητα
• Υψηλό ποσοστό νοητικής καθυστέρησης και καθυστέρησης ανάπτυξης
• Επιληπτικές κρίσεις
• Μικροκεφαλία
• Δυσπλασίες (Nelson and Ellenberg, 1982, Hiilesmaa et al, 1981)

Τερατογενής δράση των αντιεπιληπτικών φαρμάκων

Τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα σήμερα φάρμακα για την αντιμετώπιση της επιληψίας (ΑΕΦ) είναι (με σειρά συχνότητας) η καρβαμαζεπίνη, η οξεική καρβαμαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη, το βαλπροϊκό οξύ, η λαμοτρυγίνη, η κλοναζεπάμη, η φαινυτοΐνη, και η πριμιδόνη (Rochat et al, 2001). Συνήθως χρησιμοποιείται το πρώτο σαν μονοθεραπεία, ενω για τους νεώτερους ανταγωνιστές του γ- αμινοβουτυρικού οξέος (π.χ. η τιαγκαμπίνη) δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τη χρήση τους στην κύηση, αν και υποστηρίζεται ότι παρουσιάζουν λιγότερες παρενέργειες (Mohler et al, 2001). Η τερατογενής δράση τους άρχισε να αναγνωρίζεται από τα μέσα της δεκαετίας του 1960. Πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει πως τα βρέφη επιληπτικών μητέρων έχουν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης μείζονων συγγενών ανωμαλιών σε σχέση με το γενικό πληθυσμό (Regesta et al, 2000). Διακρίνονται δύο τύποι ανωμαλιών : οι συγγενείς δυσπλασίες και οι συγγενείς ανωμαλίες, που εξαρτώνται και από τη χρονική περίοδο επίδρασής των φαρμάκων στο αναπτυσσόμενο έμβρυο (Πίνακας 1).

Συγγενείς δυσπλασίες ορίζονται τα σωματικά ελλείμματα που χρήζουν ιατρικής ή χειρουργικής παρέμβασης και προκαλούν μείζονα λειτουργικά προβλήματα (εξάρθρημα ισχίου, υποσπαδίας, διαφραγματοκήλη, μηνιγγομυελοκήλη, στοματοπροσωπικές σχισμές,κ.α. )

Συγγενείς ανωμαλίες ορίζονται οι αποκλίσεις από τη φυσιολογική μορφολογία, που όμως δεν αποτελούν κίνδυνο για την υγεία του εμβρύου, δεν απαιτούν ιατρική παρέμβαση και δεν επηρεάζουν τη λειτουργικότητά του (υπερτελορισμός, στενές βλεφαρικές σχισμές, χαμηλή πρόσφυση αυτιών, υποπλασία νυχιών ή τελικών φαλάγγων δακτύλων κ.α.)

Συχνότητα μείζονων δυσπλασιών σε παιδιά μητέρων με επιληψία και μητέρων χωρίς επιληψία.

Διάφοροι παράγοντες όπως τα γονίδια της επιληψίας που μπορεί να φέρει η μητέρα, οι κρίσεις κατά τη διάρκεια της κύησης ή του τοκετού με συνέπεια την ενδομήτρια υποξία, πτώσεις και τραυματισμοί της μητέρας κατά η διάρκεια των κρίσεων, το χαμηλό κοινωνικοοικονομικό status με αποτέλεσμα τη μη σωστή παρακολούθηση και θεραπεία της εγκύου, αλλά κυρίως η ενδομήτρια έκθεση του εμβρύου στα ΑΕΦ συμβάλλουν στο αυξημένο ποσοστό συγγενών δυσπλασιών. Το πρόβλημα που τίθεται συχνά αφορά σε γυναίκες που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες, ενώ η ΑΕΦ αγωγή δεν μπορεί να διακοπεί εξαιτίας του κινδύνου εμφάνισης κρίσεων στην κύηση, κάτι που είναι επιβλαβές και για τις ίδιες αλλά και για τα έμβρυα.

Σε μία πρόσφατη μελέτη στο παιδιατρικό τμήμα του Γενικού Νοσοκομείου Μασαχουσέτης (Holmes et al, 2001) μεταξύ 128.049 εγκύων, το ποσοστό συγγενών ανωμαλιών (ειδικά μικροκεφαλίας και καθυστέρησης ανάπτυξης) ήταν πολύ υψηλότερο στα νεογνά που οι μητέρες τους λάμβαναν ΑΕΦ, σε σχέση με τα νεογνά υγιών μητέρων (20,6% έναντι 8,5%), ενώ επισημαίνεται ότι μεγαλύτερος κίνδυνος υπάρχει από την ΑΕΦ αγωγή, παρά την ίδια τη νόσο. Ακόμη, ανωμαλίες του καρδιαγγειακού και του ουροποιητικού συστήματος είναι από τις συνηθέστερες που αναφέρονται στη βιβλιογραφία (Janz 1982, Diaz et al, 2000, Matalon et al,2002)

Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις ότι υψηλότερες δόσεις ΑΕΦ που συνεπάγονται υψηλότερα επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα του εμβρύου, συνδέονται με μεγαλύτερο κίνδυνο τερατογένεσης. Έχει διαπιστωθεί μια σημαντική σχέση μεταξύ της συχνότητας εμφάνισης δισχιδούς ράχης και της ημερήσιας δόσης βαλπροϊκού νατρίου Πρόσφατη ανάλυση στοιχείων από 5 προοπτικές μελέτες στην Ευρώπη (Samren et al, 1997) έδειξε ότι παιδιά μητέρων που χρησιμοποιούσαν >1000 mg βαλπροϊκού νατρίου την ημέρα είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης δυσπλασιών, κυρίως ελλειμμάτων του νευρικού σωλήνα, σε σχέση με τα παιδιά μητέρων που ελάμβαναν 600 mg ή λιγότερο βαλπροϊκού την ημέρα. Δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ των παιδιών που είχαν εκτεθεί σε δόσεις βαλπροϊκού νατρίου μεταξύ 601-1000mg και < 600 mg την ημέρα.

Επιπλέον άλλες μελέτες έχουν δείξει αυξημένο κίνδυνο δυσπλασιών και ανωμαλιών του εμβρύου σε πολυθεραπεία με ΑΕΦ σε σχέση με μονοθεραπεία (Di Paolo Α. et al, 1999). Σε μία παλιότερη Ιαπωνική μελέτη (Kaneko et al,1988) αναφέρεται ποσοστό εμφάνισης δυσπλασιών 6,5% σε έγκυες με μονοθεραπεία και 15,6% σε αυτές με πολυθεραπεία, ενώ σε μια σύγχρονη (Holmes et al,2001) τα ποσοστά ήταν 8.5% με καρβαμαζεπίνη και 28% με συνδυασμό φαινοβαρβιτόνης, βαλπροϊκού οξέος και καρβαμαζεπίνης αντίστοιχα. Σε μία πρόσφατη δε μετα-ανάλυση 1255 εμβρύων που εκτέθηκαν σε καρβαμαζεπίνη κατά την ενδομήτρια ζωή τους, αναφέρθηκε 3 φορές αύξηση στην εμφάνιση μειζόνων συγγενών ανωμαλιών σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό (Matalon et al, 2002).

Παραθέτουμε 2 πίνακες με αναδρομικές μελέτες ποσοστών εμφάνισης συγγενών δυσπλασιών σε παιδιά με μητέρες με τη νόσο.

Μητέρες με επιληψία

Συνολικός αριθμός κυήσεων 10.172

% παιδιά με δυσπλασία 7,4%

Μητέρες χωρίς επιληψία

Συνολικός αριθμός κυήσεων  813.758

% παιδιά με δυσπλασία 2,38%

(Προσαρμοσμένο από τον πίνακα 1 των Finnell RH et al.,1984)

Μητέρες με επιληψία

Συνολικός αριθμός κυήσεων 3.220

% παιδιά με δυσπλασία 7.86% (υπό ΑΕΦ) , 5% (χωρίς ΑΕΦ)

Μητέρες χωρίς επιληψία

Συνολικός αριθμός κυήσεων  5.613

% παιδιά με δυσπλασία 2.14%

(Προσαρμοσμένο από τον Πίνακα 1 του Kelly TE,1995)

Μηχανισμοί τερατογενούς δράσης των αντιεπιληπτικών φαρμάκων

Συνοπτικά αναφέρονται oi εξής:

1. Έλλειψη φολικού οξέος κατά την κύηση.

• Αντι-φολική δράση ορισμένων ΑΕΦ ( όπως η φαινυτοΐνη, η φαινοβαρβιτάλη, η πριμιδονη και η καρβαμαζεπίνη)
• Αυξημένες μεταβολικές απαιτήσεις κατά την κύηση.

2. Συσσώρευση τοξικών διάμεσων μεταβολιτών, όπως π.χ εποξείδια.

• Αυξημένη μεταβολική δράση: Πολυθεραπεία με χρήση καρβαμαζεπίνης με κάποιο ΑΕΦ επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή εποξειδίου.
• Μειωμένη αποτοξίκωση των εποξειδίων σε πολυθεραπεία με βαλπροϊκό, το οποίο αναστέλλει τη δράση του ενζύμου epoxide hydrolase.
• Γενετικώς καθοριζόμενα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά, π.χ έλλειψη του ενζύμου epoxide hydrolase.

3. Συσσώρευση διάμεσων ελευθέρων ριζών των ΑΕΦ με τη δυνητική κυτταροτοξικότητά τους.

4. Άλλοι μηχανισμοί τερατογένεσης των ΑΕΦ: μεταβολή του ενδοκυττάριου pH, αναστολή της πρωτεϊνικής σύνθεσης, μεταβολή του μεταβολισμού των λιπιδίων.

(Lindhout et al, 1984, Matalon et al, 2000).

Βασικές αρχές χειρισμού γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας με επιληψία πριν από τη σύλληψη

1. Διαβεβαίωση της ασθενούς ότι οι περισσότερες ασθενείς (90%) έχουν πολύ καλή έκβαση της εγκυμοσύνης και του νεογνού τους με τη σωστή ιατρική φροντίδα. Παρότρυνσή της να λαμβάνει κανονικά τη θεραπεία.

2. Αποφυγή λήψης οινοπνεύματος, καπνού ή φαρμάκων.

3. Ενημέρωση της μελλοντικής μητέρας ότι ο κίνδυνος δυσπλασιών και ανωμαλιών του βρέφους είναι 2 έως 3 φορές μεγαλύτερος σε σχέση με τις γυναίκες χωρίς επιληψία. Ωστόσο θα πρέπει να επισημανθεί ότι > 90% ων γυναικών με επιληψία που λαμβάνουν ΑΕΦ γεννούν φυσιολογικά παιδιά.

4. Επανεξέταση της διάγνωσης της επιληψίας και επανεκτίμηση της λαμβανόμενης θεραπείας.

5. Χρήση αντισυλληπτικής αγωγής

6. Αν η ασθενής είναι ελεύθερη κρίσεων για τουλάχιστον 2 χρόνια θα πρέπει να συζητηθεί το ενδεχόμενο διακοπής των ΑΕΦ, ακόμη κι όταν η διάγνωση της νόσου είναι βέβαιη. Σύμφωνα με μία μετα-ανάλυση προηγούμενων μελετών (Berg et al,1994), ο κίνδυνος υποτροπής είναι 25% για τον πρώτο χρόνο και 29% τα δύο πρώτα χρόνια μετά τη διακοπή των ΑΕΦ. Ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος αν το ηλεκτροεγκεφαλογράφημα παρουσιάζει επιληπτόμορφες ανωμαλίες. Έτσι προτείνεται διακοπή των ΑΕΦ (σταδιακή μείωση της δόσης σε 6 μήνες και ολοκλήρωσή της 6 μήνες πριν τη σύλληψη) σε άτομο ελεύθερο κρίσεων για 2-5 χρόνια, που έχει απλό τύπο κρίσεων, φυσιολογικό I.Q. και νευρολογική εξέταση και φυσιολογικές ηλεκτροεγκεφαλογραφικές καταγραφές.

7. Αν όμως η θεραπεία είναι απαραίτητη, θα πρέπει ο μαιευτήρας-γυναικολόγος να συστήσει:

• Αποφυγή τριμεθαδιόνης και παραμεθαδιόνης
• Αποφυγή βαλπροϊκού ή καρβαμαζεπίνης σε ασθενή που επιθυμεί εγκυμοσύνη, αν η εναλλακτική θεραπεία είναι αποτελεσματική και καλώς ανεκτή.
• Επιλογή θεραπείας καλώς ανεκτής και με τα καλύτερα θεραπευτικά αποτελέσματα
• Επιλογή μονοθεραπείας στη μικρότερη αποτελεσματική δόση.
• Χορήγηση φολικού οξέος σε οποιαδήποτε θεραπευτικό σχήμα, σε δόση 5mg την ημέρα από το στόμα, για τουλάχιστον 12 εβδομάδες πριν τη σύλληψη.

(Couldridge et al,2001, Roos et al,2000)

Χειρισμοί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

Συνήθως η πρώτη επαφή της επιληπτικής εγκύου με το μαιευτήρα-γυναικολόγο γίνεται όταν αυτή είναι ήδη έγκυος. Αλλαγές στα ΑΕΦ σ’ αυτό το σημείο για την αποφυγή της τερατογενούς δράσης τους, δεν κρίνονται σκόπιμες για πολλούς λόγους:

• Υπάρχει κίνδυνος για επιδείνωση των κρίσεων
• Οι αλλαγές μπορεί να εκθέσουν το έμβρυο σε επιπρόσθετη τερατογενή επίδραση
• Μέχρι τη στιγμή που η γυναίκα αντιλαμβάνεται ότι είναι έγκυος η κριτική περίοδος της εμβρυογένεσης έχει ήδη περάσει.

Βασικές αρχές

• Να μην γίνουν αλλαγές στα ΑΕΦ για τον κίνδυνο της τερατογενούς δράσης
• Σταθεροποίηση του ΑΕΦ στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση
• Χορήγηση φολικού οξέος σε περίπτωση που δεν λαμβάνει
• Παρακολούθηση των επιπέδων ΑΕΦ στον ορό του αίματος της εγκύου
• Συμμόρφωση στη θεραπεία και έμφαση στους κινδύνους που διατρέχει η μητέρα και το έμβρυο από ενδεχόμενο status epilepticus ή γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς.

• Προγεννητικός έλεγχος για εμβρυϊκές δυσπλασίες :

  • Α-τεστ στις 16-18 εβδομάδες της κύησης
  • υπερηχογράφημα στις 11-14 και 16 εβδομάδες της κύησης,
  • σύσταση για επεμβατικό έλεγχο καρυότυπου αν υπάρχουν παθολογικά ευρήματα στις προηγούμενες δύο εξετάσεις.
  • Υπερηχογράφημα β-επιπέδου για έλεγχο δομικών ανωμαλιών στις 19-21 εβδομάδες της κύησης,
• Συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης Κ 10-20 mg ημερησίως από το στόμα, κατά τον τελευταίο μήνα της κύησης, αν η έγκυος λαμβάνει ΑΕΦ -επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων.

(Roos et al, 2000, Σαλαμαλέκης, 1995)

Αντιμετώπιση επιληπτικής κρίσης κατά τη διάρκεια του τοκετού

Κατ’ αρχάς, είναι σημαντικό να συνεχίζονται τα ΑΕΦ κατά τη διάρκεια του τοκετού, για την εξασφάλιση ικανοποιητικών επιπέδων των φαρμάκων στο πλάσμα της επιτόκου και τη μείωση του κινδύνου υποτροπής της νόσου και εμφάνιση μιας επιληπτικής κρίσης. Σε αδυναμία λήψης από του στόματος, θα πρέπει τα ΑΕΦ να χορηγούνται ανάλογα (π.χ. η φαινυτοΐνη παρεντερικά, το βαλπροϊκό νάτριο ενδοφλέβια, η φαινοβαρβιτάλη ενδοφλέβια ή ενδομυϊκά). Λιγότερο συχνά θα πρέπει να χρησιμοποιούνται οι βενζοδιαζεπίνες (διαζεπάμη, λοραζεπάμη), λόγω της δυνητικής αναπνευστικής καταστολής που μπορούν να προκαλέσουν σε μητέρα και έμβρυο.

Υπάρχει ένας ελαφρά υψηλότερος κίνδυνος τονικοκλονικών σπασμών κατά η διάρκεια του τοκετού και αμέσως μετά. Επιτρέπεται η θεραπεία με ΑΕΦ κατά τον τοκετό. Μία τονικοκλονική κρίση συμβαίνει σε ποσοστό 1-2% των γυναικών με επιληψία κατά τον τοκετό και σε ένα ποσοστό 1-2% 24 ώρες μετά. Τα ποσοστά αυτά βέβαια από μόνα τους δεν δικαιολογούν διενέργεια καισαρικής τομής, η οποία θα γίνει αν υπάρχουν οι συνήθεις μαιευτικές ενδείξεις ή περίπτωση αδυναμίας ελέγχου γενικευμένων τονικοκλονικών σπασμών.

.Επιληπτικές κρίσεις κατά τον τοκετό, ιδιαίτερα τονικοκλονικές, πρέπει να αντιμετωπίζονται άμεσα. (Διατήρηση ενδοφλέβιας οδού και ελεύθερης αναπνευστικής οδού, χορήγηση οξυγόνου, χορήγηση βενζοδιαζεπίνης π.χ λοραζεπάμης, 1-2 mg ενδοφλέβια, επανάληψη μετά από 1 ή 2 ώρες,αν είναι απαραίτητο, ενώ η χορήγηση φαινυτοϊνης ενδοφλέβια, 20 mg/kg ΒΣ, πρέπει να γίνεται πολύ αργά με ταυτόχρονη ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση της επιτόκου για εμφάνιση αρρυθμιών (Πίνακας 2).

Αν οι κρίσεις συνεχίζονται παρά την ανωτέρω θεραπεία πρέπει ο τοκετός να ολοκληρωθεί επεμβατικά υπό γενική αναισθησία.

Στο νεογνό πρέπει να δοθεί 1 mg βιταμίνης Κ ενδομυϊκά.

Το νεογνό πρέπει να ελεγχθεί προσεκτικά για αιμορραγική νόσο, συγγενείς δυσπλασίες ή ανωμαλίες.

(Roos et al,2000)

Αντιμετώπιση εκλαμπτικών σπασμών

Επιληπτικές κρίσεις κατά την κύηση (μετά την 20η εβδομάδα) και τον τοκετό, παρατηρούνται και σε περιπτώσεις τοξιναιμίας της κύησης. Η εμφάνισή τους σχετίζεται συνήθως με τη σοβαρότητα της προηγηθείσας προεκλαμψίας και κυρίως με το βαθμό της συνυπάρχουσας υπέρτασης.

Στην παθογένεια των εκλαμπτικών σπασμών περιλαμβάνονται παράγοντες. όπως ο σπασμός των εγκεφαλικών αγγείων, η εγκεφαλική αιμορραγία, το εγκεφαλικό οίδημα και η υπερτασική εγκεφαλοπάθεια.

Το ποσοστό της μητρικής θνησιμότητας στην εκλαμψία κυμαίνεται μεταξύ 1 και 5%, ενώ η περιγεννητική θνησιμότητα παραμένει στο 13-30%.

Οι εκλαμπτικοί σπασμοί μπορεί να είναι εστιακοί ή γενικευμένοι τονικοκλονικοί μπορεί να συμβούν πριν, κατά τη διάρκεια ή εντός μίας εβδομάδας από τον τοκετό. Ωστόσο συχνότερα συμβαίνουν τις πρώτες 24 ώρες μετά τον τοκετό.

Η σύγχρονη αντιμετώπισή τους αναφέρεται στον Πίνακα 2 (Roos et al,2000).

Αντιεπιληπτικά φάρμακα και θηλασμός

Όλα τα ΑΕΦ απεκκρίνονται στο γάλα, αλλά η συγκέντρωσή τους είναι πολύ χαμηλή, σε σχέση με εκείνη που παρατηρείται στο αίμα. Πολύ χαμηλά είναι και τα επίπεδα της καρβαμαζεπίνης, της φαινυτοΐνης και της φαινοβαρβιτάλης. Συνεπώς οι επιληπτικές μητέρες μπορούν να θηλάσουν κανονικά τα νεογνά τους. Σε περιπτώσεις δε, που παρατηρούνται προβλήματα στο θηλασμό, λόγω νωθρότητας του νεογνού, συστήνεται η σίτιση πριν τη λήψη φαρμάκων, η ελάττωση της δοσολογίας τους κατά τη λοχεία σε περιπτώσεις που έχει αυξηθεί κατά την κύηση, αλλά και η διακοπή της γαλουχίας σε επιλεγμένες περιπτώσεις (Σαλαμαλέκης, 1995).

Αιμορραγική νόσος των νεογνών

Η νόσος παρατηρείται σε νεογνά που έχουν εκτεθεί σε ΑΕΦ -επαγωγείς των ηπατικών ενζύμων, όπως είναι η φαινοβαρβιτάλη, η πριμιδόνη, η φαινυτοϊνη και η καρβαμαζεπίνη.

Η αιμορραγία οφείλεται στην επίδραση των ΑΕΦ στον εμβρυϊκό ηπατικό μεταβολισμό της βιταμίνης Κ, με αποτέλεσμα να μειώνονται τα επίπεδα των παραγόντων πήξης που εξαρτώνται από τη βιταμίνη. Κ, ενώ αντίθετα τα επίπεδα τους στο αίμα της μητέρας να παραμένουν φυσιολογικά.

Η αιμορραγία συμβαίνει το πρώτο 24ωρο μετά τον τοκετό, προερχόμενη συνήθως από τους εμβρυϊκούς πνεύμονες, την κοιλιά και τον εγκέφαλο. Η νόσος παρατηρείται σε ποσοστό μέχρι και 10% των νεογνών επιληπτικών μητέρων, ενώ η νεογνική θνησιμότητα φτάνει μέχρι και το 30%.

Για την πρόληψη και αντιμετώπιση της αιμορραγικής νόσου των νεογνών οι βασικές αρχές είναι :

• Χορήγηση βιταμίνης Κ στη μητέρα από το στόμα σε δόση 10 mg /ημέρα, τις τελευταίες 4 εβδομάδες της κύησης.
• Εξέταση αίματος για τους χρόνους προθρομβίνης και μερικής θρομβοπλαστίνης.
• Χορήγηση βιταμίνης Κ στο νεογνό αμέσως μετά τη γέννησή του σε δόση 1 mg ενδομυϊκά.
• Σε περίπτωση δε που η αιμορραγία δεν αποφευχθεί ή δεν ελέγχεται, χορήγηση φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος.

(Roos et al,2000)

Πίνακας 1: Κριτικές περίοδοι στην ανθρώπινη εμβρυϊκή ανάπτυξη (Moore KL,1998).

Πίνακας 2 : Θεραπευτικό πρωτόκολλο αντιμετώπισης εκλαμπτικών σπασμών

Βιβλιογραφία

1. Bayley N. Bayley scales of infant development. San Antonio, TX: The Psychological Corporation, 1969.
2. Berg A, Shinnar S. Relapse following discontinuation of antiepileptic drugs: a meta-analysis. Neurology 1994; 44:601-608.
3. Βιτωράτος ΝΑ. Επιληψία και εγκυμοσύνη. Τιμητικός τόμος ομότιμου καθηγητή Δ.Ι.Αραβαντινού. Εκδόσεις Πασχαλίδη 2001, 35-45.
4. Bjerkedal T, Bahna SL. The course and outcome of pregnancy in women with epilepsy. Acta Obstet Gynecol Scand 1973; 52:245-248.
5. Couldridge L, Kendall S, March A. A systematic overview–a decade of research’. The information and counselling needs of people with epilepsy. Seizure 2001;10:605-614.
6. Diaz SH, Werler MM, Walker AM, Mitchell AA. Folic acid antagonists during pregnancy and the risk of birth defects. New Engl J Med 2000;343: 1608?1614.
7. Di Paolo A, Fabbri F, Prota M, Orlandi L, Galasso C. Antiepileptic drugs in pregnancy and malformations. Pediatr Med Chir 1999;21:285-287.
8. Egenaes J.Outcome of pregnancy in women with epilepsy,Norway 1967-1978:complications during pregnancy and delivery. In: JanzD,Dam M, Richens A, et al, eds. Epilepsy, pregnancy and the child. New York: Raven Press, 1982:81-86.
9. Hiilesmaa VK. Teramo K, Granstrom M-L, Bardy AH. Feal head growth retardation associated with maternal antiepileptic drugs. Lancet 1981; 2:165-167.
10. Holmes LB, Harvey EA, Coull Ba, Huningon KB, Khoshbin S,Hayes AM, Ryan LM. The teratogenicity of anticonvulsant drugs. N Engl J Med 2001 12;344:1132-1138.
11. Hopkins A. Neurological disorders. In; De Swiet M (ed): Medical Disorders in Obstetric Practice. Blackwell Scie Publ, Oxford 1984:456.
12. Finnell RH , Nau h, Yerby MS. General principles: teratogenicity of antiepileptic drugs. In: Levy RH et al, ed. Antiepileptic drugs. 4th ed. New York: Raven Press, 1995: 209-230.
13. Janz D, Dam M, Reichens A, Bossi L, Hege H, Schmidt D. A. Pregnancy and fetal complications in epileptic pregnancies: review of the literature. B: outcome of pregnancy in women with epilepsy, Norway 1967?1978. Epilepsy, pregnancy and the child, Raven Press, New York (1982) 53?59; 60?69.
14. Kaneko S, Otani K, Fukushima J, et al. Teratogenicity of antiepileptic drugs: analysis of possible risk factors. Epilepsia 1988;29:459-467.
15. Kelly TE. Teratogenicity of anticolvusant drugs. I. Review of the literature. Am J Med Genet 1984;19:413-434. Copyright 1984. Reprinted by permission of Wiley-Liss, Inc., a subsidiary of John Wiley & Sons, Inc.
16. Knight AH, Rhind EG. Epilepsy and pregnancy: A study of 153 pregnancies in 59 patients. Epilepsia, 1975;16:99-103.
17. Laskowska M, Leszczynska-Gorzelak B, Oleszczuk J. Pregnancy in women with epilepsy. Gynecol Obstet Invest 2001;51:99-102.
18. Lindhout D, Hoppener REA, Meinardi H. Teratogenicity of antiepileptic drug combinations with special emphasis on epoxidation (of Carbamazepine). Epilepsia 1984;25:77?83.
19. Matalon S, Schechtman, Goldzweig G, Ornoy A. The teratogenic effect of carbamazepine: a meta-analysis of 1255 exposures. Reproductive Toxicology 2002;16:9-17.
20. Mattson RH and Cramer JA. Epilepsy, sex hormones and antiepileptic drugs. Epilepsia 1985; 26:40.
21. Mohler H, Crestani F, Rudolph U. GABA(A)-receptor subtypes: a new pharmacology. Curr Opin Pharmacol 2001;1:22-25.
22. Moore KL, Persaud TVN. The nervous system. In:The developing human-clinically oriented embryology. 6th edition. Philadelphia: W.B. Saunders, 1998:182.
23. Nelson KB, Ellenberg JH. Maternal seizure disorder, outcome of pregnancy, and neurologic abnormalities in the children. Neurology 1982;32:1247-1254.
24. Pschirrer ER, Monga M. Seizure disorders in pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 2001;28:601-611.
25. Regesta G, Tanganelli P. Old and new anti-epileptic drugs in pregnancy. Saudi Med J 2000;21:18-23.
26. Rochat P,Hallas J, Gaist D, Friis ML. Antiepileptic drug utilization: a Danish prescription database analysis. Acta Neurol Scand 2001;104:6-11.
27. Roos KL, Flippen CC, Hingtgen C, Markand N. Neurologic disorders and pregnancy. Continuum. Mancall EL. Cascino TL, Devereaux MW (eds). Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2000;6(1): 8-63.
28. Σαλαμαλέκης ΕΕ. Κυήσεις υψηλού κινδύνου. Παθολογικές καταστάσεις στην κύηση, τον τοκετό και τη λοχεία. Ιατρικές εκδόσεις Πασχαλίδης. 1995, 359-366.
29. Samren EB, Van Duijn CM, Koch S,Hiilesmaa VK, Klepel H ,et al. Maternal use of antiepileptic drugs and the risk of major congenital malformations : a joint European prospective study of human teratogenesis associated with maternal epilepsy. Epilepsia 1997;38:981-990.
30. Schmidt D. The effect of pregnancy on the natural history of epilepsy: review of literature. In: Janz D, Dam M, Richens A, e al, eds. Epilepsy, pregnancy and the child. New York: Raven Press, 1982:3-14.
31. Schmidt D, Canger R, Avanzini G, et al. Change of seizure frequency in pregnant epileptic women. J. Neurol Neurosurg Psychiatry 1983;46:751-755.
32. Tomson T, Lindbom U, Ekqvist B, Sundqvist A. Epilepsy and pregnancy : a prospective study of seizure control in relation to free and total plasma concentrations of carbamazepine and phenytoin. Epilepsia 1994;35:122-130.
33. Yerby MS, Koepsell T, Daling J. Pregnancy complications and outcome in a cohort of women with epilepsy. Epilepsia 1985;26:631-635.

http://panacea.med.uoa.gr/