Σχετικά με την συνδυαστική ανάλυση των κλινικών μελετών

Συγγραφέας iatorκλείσιμοΣυγγραφέας: iator Όνομα: Ιάτωρ
Email: info@iator.gr
Site: http://www.iator.gr
Site 2: http://www.iator.biz

Πληροφορίες: Ιάτωρ "ο γιατρός, θεραπευτής" Διαδικτυακό Περιοδικό ΥγείαςΠροβολή άρθρων του συγγραφέα Γράφτηκε στις 30 Νοεμβρίου 2015,

Σχετικά με την συνδυαστική ανάλυση των κλινικών μελετών C–WORTHΥ, C–SURFER, C–EDGE TN, C–EDGE CO–INXFN, C–EDGE TE και C–SALVAGE

Η συνδυαστική ανάλυση των κλινικών μελετών Φάσης 2 και 3 C-WORTHΥ, C-SURFER, C-EDGE TN, C-EDGE CO-INXFN, C-EDGE TE και C-SALVAGE (των οποίων τα αποτελέσματα έχουν παρουσιαστεί προηγουμένως), συμπεριέλαβε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση του ήπατος. Η ανάλυση αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του ερευνητικού, χορηγούμενου εφάπαξ ημερησίως Elbasvir/Grazoprevir, με ή χωρίς RBV, για 12 εβδομάδες σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς (n=169) για 12, και16 ή 18 εβδομάδες σε ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία (n=233). Από τους ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία, το 64% (150/233) δεν είχε ανταποκριθεί προηγουμένως, το 21% (49/233) είχε εμφανίσει υποτροπή και το 15% (34/233) είχε ήδη λάβει αναστολείς πρωτεάσης NS3/4A (simeprevir, telaprevir και boceprevir).

Έγινε ανάλυση σε δύο σύνολα ασθενών. Στην Πλήρη Ανάλυση (FAS), η αξιολόγηση συμπεριέλαβε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς, οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον μία δόση του φαρμάκου (n=402). Η συνδυασμένη ανάλυση αξιολόγησε επίσης μία τροποποιημένη πλήρη ανάλυση (mFAS) (n=398), η οποία εξαίρεσε τέσσερεις ασθενείς, οι οποίοι διέκοψαν την αγωγή για λόγους μη σχετιζόμενους με το υπό μελέτη σκεύασμα: ένας πρωτοθεραπευόμενος ασθενής στις 12 εβδομάδες αγωγής με elbasvir/grazoprevir χωρίς RBV, δύο ασθενείς στις 12 εβδομάδες αγωγής με elbasvir/grazoprevir χωρίς RBV και ένας ασθενής ο οποίος είχε λάβει προηγουμένως θεραπεία στις 12 εβδομάδες αγωγής με elbasvir/grazoprevir με RBV. Η αντιρροπούμενη κίρρωση διαγνώσθηκε με μία από τις ακόλουθες μεθόδους: Βιοψία Ήπατος, FibroScan, AST προς αναλογία αιμοπεταλίων ή FibroTest.

Περίληψη Ευρημάτων SVR12: Πλήρης Ανάλυση

Πίνακας 1

* Ιολογική αποτυχία προέκυψε στο ένα τοις εκατό (2/138) των ασθενών, συμπεριλαμβάνοντας μία πρώτη διάγνωση και μία υποτροπή.

^† Ιολογική αποτυχία προέκυψε στο 10 τοις εκατό (3/31) ) των ασθενών, συμπεριλαμβάνοντας μία πρώτη διάγνωση και δύο υποτροπές.

• Ιολογική αποτυχία προέκυψε στο επτά τοις εκατό (4/54) των ασθενών συμπεριλαμβάνοντας τέσσερεις υποτροπές.

^‡ Ιολογική αποτυχία στο επτά τοις εκατό (6/81) των ασθενών συμπεριλαμβάνοντας έξι υποτροπές.

^# Ιολογική αποτυχία προέκυψε στο έξι τοις εκατό (3/49) των ασθενών συμπεριλαμβάνοντας δύο επανεμφανίσεις και μία υποτροπή.

Περίληψη Ευρημάτων SVR12: Τροποποιημένη Πλήρης Ανάλυση^[1]

Πίνακας 2a

* Στον επιπρόσθετο πληθυσμό πρωτοθεραπευόμενων ασθενών και στους οποίους χορηγήθηκε elbasvir/grazoprevir με RBV για 12 εβδομάδες, το 90% (28/31) πέτυχε SVR12.

** Ιολογική αποτυχία προέκυψε στο ένα τοις εκατό (2/137) των ασθενών συμπεριλαμβάνοντας μία πρώτη διάγνωση και μία υποτροπή.

Πίνακας 2b

† Προηγουμένως χωρίς ανταπόκριση, μερική ανταπόκριση ή υποτροπή με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη /RBV

* Στον επιπρόσθετο πληθυσμό ασθενών οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και στους οποίους χορηγήθηκε elbasvir/grazoprevir με RBV για 12 εβδομάδες, το 93% (74/80) πέτυχε SVR12.

** Στον επιπρόσθετο πληθυσμό ασθενών οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και στους οποίους χορηγήθηκε elbasvir/grazoprevir με RBV για 16 ή 18 εβδομάδες, το 94% (46/49) πέτυχε SVR12

.*** Ιολογική αποτυχία προέκυψε στο οκτώ τοις εκατό (4/52) των ασθενών συμπεριλαμβνοντας τέσσερεις υποτροπές.

Στη συνδυαστική ανάλυση με τους ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση του ήπατος οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες σε αυτούς που ελάμβαναν Εlbasvir/Grazoprevir, ή Elbasvir/Grazoprevir με RBV και εικονικό φάρμακο ήταν: κόπωση (15%, 31% και 18%, αντίστοιχα),κεφαλαλγία (17%, 21% και 14%, αντίστοιχα) και ναυτία (4%, 14% και 14%, αντίστοιχα). Μία σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια σχετιζόμενη με το φάρμακο προέκυψε σε έναν ασθενή ο οποίος ελάμβανε Elbasvir/Grazoprevir λόγω σοβαρού κοιλιακού πόνου χωρίς σχετιζόμενα συμπτώματα. Επτά ασθενείς σταμάτησαν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων με τη θεραπεία (δύο ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν Elbasvir/Grazoprevir, τέσσερεις ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν Elbasvir/Grazoprevir με RBV και ένας ασθενής ο οποίος ελάμβανε εικονικό φάρμακο).

Σχετικά με τη μελέτη C–EDGE CO–STAR

Η C-EDGE CO-STAR αποτελεί μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη Φάσης 3, η οποία αξιολογεί την αγωγή με Elbasvir/Grazoprevir σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από τον HCV γονοτύπου 1, 4 ή 6, οι οποίοι βρίσκονται σε θεραπεία υποκατάστασης με οπιοειδή (π.χ. μεθαδόνη, βουπρενορφίνη). Η μελέτη τυχαιοποίησε 301 ασθενείς σε έναν από τους δύο βραχίονες της μελέτης: την ομάδα άμεσης έναρξης της θεραπείας (ITG) η οποία έλαβε Elbasvir/Grazoprevir (τυφλή) για 12 εβδομάδες (n=201) και μία ομάδα αναβαλλόμενης χορήγησης της θεραπείας (DTG) η οποία έλαβε για 12 εβδομάδες εικονική θεραπεία (βραχίονας ελέγχου), στην συνέχεια ακολούθησε περίοδος παρακολούθησης 4 εβδομάδων και μετά έλαβε Elbasvir/Grazoprevir (ανοικτή δοκιμή) για 12 εβδομάδες (n=100).

Η αρχική ανάλυση αποτελεσματικότητας – ή τροποποιημένη πλήρης ανάλυση (mFAS) – απέκλεισε τους ασθενείς οι οποίοι σταμάτησαν την θεραπεία για λόγους μη σχετιζόμενους με το υπό μελέτη σκεύασμα (n=3) και κατέταξε τους ασθενείς οι οποίοι είχαν απαλλαχθεί από την αρχική τους λοίμωξη αλλά στην συνέχεια προσεβλήθησαν από νέα λοίμωξη, ως επιτυχία της θεραπείας (n=5). Στην mFAS, το 96% των ασθενών με γονότυπο 1a (147/153), το 97% των ασθενών με γονότυπο 1b (28/29), το 100% των ασθενών με γονότυπο 4 (11/11) και το 60% των ασθενών με γονότυπο 6 (3/5), πέτυχαν ιολογική ίαση, όταν αντιμετωπίστηκαν με Elbasvir/Grazoprevir για 12 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα για τους ασθενείς με γονότυπο 6 ήταν περιορισμένα, λόγω της περιορισμένης εγγραφής στην μελέτη ασθενών με τον γονότυπο αυτό. Σε υποστηρικτική ανάλυση αποτελεσματικότητας, βασισμένη στην πλήρη ανάλυση (FAS), η οποία συμπεριελάμβανε τους ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονοτύπου 1, 4 και 6, οι οποίοι έλαβαν το λιγότερο μία δόση του υπό μελέτη σκευάσματος, το συνολικό ποσοστό ιολογικής ίασης SVR12 στην ομάδα άμεσης θεραπείας ήταν 92% (184/201).

Από τους 301 ασθενείς οι οποίοι αξιολογήθηκαν και στις δύο ομάδες θεραπείας, το 76% είχε λοίμωξη με γονότυπο 1a, 21% είχε κίρρωση και 7% είχε συλλοίμωξη HIV/HCV. Όλοι οι ασθενείς βρισκόντουσαν σε θεραπεία αποκατάστασης με οπιοειδή. Η χρήση μη συνταγογραφούμενων ναρκωτικών ουσιών, όπως κοκαΐνης και/ή αμφεταμινών, παρατηρήθηκε αρχικά στο 59% αυτού του πληθυσμού ασθενών, ποσοστό το οποίο παρέμεινε σταθερό κατά την διάρκεια της θεραπείας. Παρόλα αυτά η τήρηση της θεραπείας με Elbasvir/Grazoprevir ήταν υψηλή.

Στην mFAS, προέκυψαν ιολογικές αποτυχίες σε εννέα ασθενείς της ομάδας άμεσης έναρξης θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων επτά υποτροπών και δύο διακοπών για λόγους οι οποίοι κρίνεται ότι σχετίζονται με το υπό μελέτη σκεύασμα. Στην FAS, οι πέντε επαναμολύνσεις και οι τρεις διακοπές για λόγους μη σχετιζόμενους με την θεραπεία, προσμετρήθηκαν ως αποτυχία της θεραπείας. Στην ομάδα άμεσης έναρξης της θεραπείας με το σκεύασμα της μελέτης και στην ομάδα καθυστερούμενης έναρξης της θεραπείας με εικονικό, τέσσερεις ασθενείς (1%) σταμάτησαν την θεραπεία λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων δύο ασθενών (1%) στην ομάδα άμεσης χορήγησης θεραπείας και δύο (2%) στην ομάδα καθυστερούμενης χορήγησης της θεραπείας. Δύο ασθενείς (1% μεταξύ και των δύο ομάδων) ανέφεραν σοβαρές, σχετιζόμενες με τα φάρμακα, ανεπιθύμητες ενέργειες (0,5% στην ομάδα άμεσης έναρξης της θεραπείας, 1% στην ομάδα καθυστερούμενης έναρξης της θεραπείας).

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες στην ομάδα άμεσης χορήγησης της θεραπείας έναντι της ομάδας καθυστερούμενης χορήγησης της θεραπείας ήταν η κόπωση (16% έναντι 20%), η κεφαλαλγία (13% έναντι 14%), η ναυτία (11% έναντι 9%) και η διάρροια (10% έναντι 9%). Ένας ασθενής ο οποίος λάμβανε εικονικό απεβίωσε για λόγους μη σχετιζόμενους με το υπό μελέτη σκεύασμα.

«Στους ασθενείς, οι οποίοι βρίσκονται υπό θεραπεία λόγω χρήσης ενδοφλεβίων ναρκωτικών ουσιών, με χρόνια λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιτδας C, έχουν γίνει περιορισμένης έκτασης μελέτες, λόγω των διαφαινόμενων προκλήσεων και της πολυπλοκότητας της χορήγησης της θεραπείας σε αυτόν τον πληθυσμό» δήλωσε ο Dr. Eliav Barr, Αντιπρόεδρος Τμήματος Μολυσματικών Ασθενειών των Ερευνητικών Εργαστηρίων της MSD. «Η παρούσα αποτελεί σήμερα μία από τις μεγαλύτερες κλινικές δοκιμές, η οποία αξιολογεί μία ερευνητική, χορηγούμενη αποκλειστικά από το στόμα, σε μία δόση την ημέρα, χωρίς ριμπαβιρίνη, θεραπεία σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C, που βρίσκονται σε θεραπεία αποκατάστασης με οπιοειδή και αντικατοπτρίζει την επί του παρόντος δέσμευση της MSD στην μελέτη σε ομάδες πραγματικού πληθυσμού ασθενών, οι οποίοι ζουν με αυτήν την ασθένεια».

Σχετικά με το Πρόγραμμα C-CREST

Το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης Φάσης 2 C-CREST σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του τριπλού συνδυαστικού θεραπευτικού σχήματος της MSD σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από τον HCV γονοτύπου 1, 2 και 3. Τα ερευνητικά φάρμακα, τα οποία μελετήθηκαν στην αρχική φάση (Μέρος 1ο) του προγράμματος C-CREST περιλάμβαναν:

• Το Grazoprevir (MK-5172), αναστολέα της πρωτεάσης NS3/4A του HCV
• Το ΜΚ-3682, προφάρμακο – νουκλεοτιδικό ανάλογο του αναστολέα πολυμεράσης NS5B του HCV
• Το Elbasvir (MK-8742), αναστολέα του συμπλέγματος αντιγραφής NS5A του HCV
• Το MK-8408, αναστολέα του συμπλέγματος αντιγραφής NS5A του HCV

Σε αυτές τις τυχαιοποιημένες, ανοικτές κλινικές δοκιμές, η C-CREST 1 αξιολόγησε μη κιρρωτικούς ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από τον HCV γονοτύπου 1 ή 2, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και η C-CREST 2 αξιολόγησε μη κιρρωτικούς ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από τον HCV γονοτύπου 3, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Το πρωτεύων τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση, 12 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας (SVR12 ή ιολογική ίαση). Όλοι οι 240 εγγεγραμμένοι ασθενείς συμπλήρωσαν οκτώ εβδομάδες αγωγής και έφθασαν στο στάδιο της παρακολούθησης 12 εβδομάδες μετά το τέλος της αγωγής. Η αγωγή με Grazoprevir (100mg), MK-3682 (450mg) και MK-8408 (60mg), χωρίς ριμπαβιρίνη (RBV), για οκτώ εβδομάδες είχε ως αποτέλεσμα ποσοστά ιολογικά ίασης μεγαλύτερα του 90% στους ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από τον HCV γονοτύπου 1, 2 και 3, γεγονός το οποίο υποστήριξε την απόφαση για την προώθηση αυτού του σχήματος στο 2^ο Μέρος του προγράμματος κλινικών δοκιμών C-CREST Φάσης 2.

Περίληψη των Ευρημάτων SVR12 Μετά από 8 Εβδομάδες Αγωγής*: C-CREST 1 και 2 Μέρος 1

*Μη κιρρωτικοί ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, σε όλα τα σχήματα (σε ποσοστό μεγαλύτερο του 10%) ήταν ο πονοκέφαλος (23%), η κόπωση (20%) και η ναυτία (13%). Δεν υπήρξαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και διακοπές της αγωγής σχετιζόμενες με το φάρμακο.

Με βάση τα αποτελέσματα της αρχικής φάσης (Μέρος 1^ο), σε μη κιρρωτικούς, χρόνιους ασθενείς με HCV, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία, η MSD ξεκίνησε την περαιτέρω μελέτη του σχήματος Grazoprevir, MK-3682 and MK-8408 στην δεύτερη φάση (Μέρος 2^ο) του Προγράμματος Φάσης 2 C-CREST. Το 2^ο Μέρος θα αξιολογήσει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα αυτού του σχήματος με ή χωρίς RBV, σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από τον HCV γονοτύπου 1, 2 ή 3 για διαφορετικές διάρκειες αγωγής. Οι διάφοροι βραχίονες της μελέτης θα περιλαμβάνουν ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία, με ή χωρίς αντιρροπούμενη κίρρωση του ήπατος είτε συλλοίμωξη HIV/HCV, καθώς και ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία (προηγούμενη θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη / RBV) για λοίμωξη από τον ιό με γονότυπο 3.

[1] Τα στοιχεία τα οποία παρουσιάζονται στους Πίνακες 2a και 2b περιλαμβάνουν σχήματα πληθυσμού υπό αγωγή με τα μεγαλύτερα ποσοστά SVR ή συγκρίσιμες SVR χωρίς την προσθήκη RBV.