1. Σχετικά χαμηλή ευαισθησία της τάξης του 50% (χαμηλότερο σε χώρες με περιορισμένους πόρους), παρόλο που με την υγρή κυτταρολογία υπάρχει υψηλότερη ευαισθησία μέχρι και 70%.

2. Ανάγκη για επαναλαμβανόμενες λήψεις, ως αποτέλεσμα των ανωτέρω.

3. Ανάκληση των γυναικών για τα αποτελέσματά τους.

4. Ανάγκη για την ύπαρξη ενός εργαστηρίου με μεγάλη ανθρώπινη εμπειρία.

5. Ανάγκη για κλινική κολποσκόπηση, αξιολόγηση και θεραπεία, σε θετικές περιπτώσεις.

6. Υψηλό κόστος ενός κυτταρολογικού προγράμματος ελέγχου του πληθυσμού.

Ως αποτέλεσμα των παραπάνω δυσκολιών, έχουν ερευνηθεί πολλές εναλλακτικές μέθοδοι ελέγχου, όπως η εφαρμογή οξικού οξέος (VIA) ή η εφαρμογή ιωδίου του Lugol (VILI), η κολποσκόπηση, η τραχηλογραφία, το τεστ DNA θηλωμάτων (HPV τεστ), η φασματοσκοπία και νεότεροι βιοχημικοί δείκτες. Παρά το γεγονός ότι καμία από αυτές δεν έχει καταφέρει να αντικαταστήσει το τεστ Παπανικολάου, η ιατρική κοινότητα έχει εστιάσει τον ενδιαφέρον της στο τεστ HPV και, σε μικρότερο βαθμό, στη VIA, ως τις μεθόδους που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον προσυμπτωματικό έλεγχο του τραχήλου. Αυτό εγείρει το ερώτημα για το αν πλησιάζει μια νέα εποχή για τη νεοπλασία του τραχήλου της μήτρας, με μόνο μια ή μερικές επισκέψεις ελέγχου ανά γυναίκα κατά τη διάρκεια της ζωής ή όχι.

Ο έλεγχος περιλαμβάνει την πρωτογενή και τη δευτερογενή πρόληψη της νόσου.

Στοχεύει στην ταυτοποίηση των παραγόντων κινδύνου σε άτομα χωρίς τη νόσο. Με την εξάλειψη των παραγόντων κινδύνου, η συχνότητα εμφάνισης της νόσου θα μειωθεί. Στην περίπτωση των καρκίνων του τραχήλου της μήτρας, η πρωτογενής πρόληψη θα πρέπει να στοχεύει στη σεξουαλική εκπαίδευση και τη μονογαμία, για να αποφευχθεί η εξάπλωση του HPV. Έτσι, ο έλεγχος θα επικεντρωθεί πιο πολύ σε γυναίκες με έναν τρόπο ζωής που περιλαμβάνει παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Αυτές οι γυναίκες στη συνέχεια θα ενημερωθούν και θα παρακινηθούν να αλλάξουν τον τρόπο ζωής τους.

Στη δευτερογενή πρόληψη, με τον πληθυσμιακό έλεγχο σε φαινομενικά υγιή άτομα, η εξέλιξη της νόσου σε μια μοιραία έκβαση (θάνατο) θα πρέπει να σταματήσει, με τη ταυτοποίησή της σε αρχικό στάδιο της νόσου και τη θεραπεία της. Το τεστ Παπανικολάου είναι ένα κλασικό παράδειγμα του ελέγχου, με στόχο τη δευτερογενή πρόληψη. Έτσι εμποδίζονται οι πρώιμες μορφές καρκίνου να εξελιχθούν σε καρκίνο.

Στις αναπτυγμένες χώρες, η κύρια μέθοδος πληθυσμιακού ελέγχου είναι η εξέταση Pap-test. Κατά τα τελευταία έτη, ωστόσο, το HPV τεστ έχει αποκτήσει δημοτικότητα, λόγω της υψηλότερης ευαισθησίας του και λόγω του ότι ανιχνεύει την κύρια αιτία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, τον ιό HPV. Διάφορες χώρες έχουν διαφορετικές κατευθυντήριες γραμμές, με αυτές στις ευρωπαϊκές χώρες να είναι παρόμοιες και ελαφρώς πιο  συντηρητικές από εκείνες στις ΗΠΑ. Όλες οι χώρες, ωστόσο, συμφωνούν ότι οι γυναίκες υψηλού κινδύνου (συμπεριλαμβανομένων αυτών με παθολογική εξέταση κατά Παπανικολάου) θα πρέπει να ελέγχονται κάθε χρόνο, μέχρι μεγάλη ηλικία (συνήθως για όλη τους τη ζωή). Αν και ο έλεγχος δεν συνιστάται σε γυναίκες μετά από υστερεκτομή, οι γυναίκες με ιστορικό νεοπλασίας του τραχήλου της μήτρας ή με νεοπλασία στο δείγμα της υστερεκτομής θα πρέπει να συνεχίζουν τον έλεγχο.

Η ευαισθησία του HPV test  είναι υψηλότερη από εκείνη του τεστ Παπανικολάου (50 έναντι 70%), με αποτέλεσμα όμως περισσότερα ψευδώς θετικά αποτελέσματα (ανευρίσκει τον ιό σε γυναίκες που όμως δεν νοσούν) για το πρώτο. Παράδειγμα των υψηλών θετικών αποτελεσμάτων είναι η ανεύρεση σε γυναίκα ιού HPV υψηλού κινδύνου, αλλά αρνητική κυτταρολογική εξέταση (ακόμη και αρνητική κολποσκόπηση). Ωστόσο, αυτή η γυναίκα δεν μπορεί να εφησυχάζει, αλλά πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά.

Η εξαιρετικά υψηλή ευαισθησία του τεστ HPV (με ή χωρίς κυτταρολογική εξέταση) υπόσχεται μια πολύ υψηλή θετική προγνωστική αξία, αλλά αυτό εξαρτάται από την εξειδίκευση της εξέτασης, η οποία είναι χαμηλότερη από το 95%, συνυπολογίζοντας και την κυτταρολογική εξέταση. Ωστόσο, η ειδικότητα είναι επαρκής (60-90%) για να εξασφαλίσει μια υψηλή θετική προγνωστική αξία, αν και δεν φθάνει το επιθυμητό στάνταρ του 95%.

Οι γυναίκες που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για καρκίνο του τραχήλου της μήτρας είναι δύσκολο να ανιχνεύονται χωριστά από τις χαμηλού κινδύνου, ασχέτως ποιας δοκιμασίας προσυμπτωματικού ελέγχου χρησιμοποιείται. Στις ΗΠΑ, για παράδειγμα, 50% των γυναικών, όπου ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας διαγιγνώσκεται κάθε χρόνο, δεν έκαναν ποτέ κυτταρολογικό έλεγχο. Ως εκ τούτου, σε αναπτυγμένες χώρες, θα πρέπει να καταβληθεί ιδιαίτερη προσπάθεια για την αύξηση της κάλυψης του πληθυσμού, μεταξύ των γυναικών που δεν έχουν ελεγχθεί ποτέ ή που ελέγχονται σπάνια. Η κάλυψη σε πολλές χώρες είναι χαμηλή, περίπου 50% –  τέτοια παραδείγματα περιλαμβάνουν την Τσεχική Δημοκρατία, με 48%, και το Βέλγιο (επαρχία Limburg) με 47%. Οι σκανδιναβικές χώρες, όμως, όπου είναι γνωστές για τα αποτελεσματικά εθνικά προγράμματα προσυμπτωματικού ελέγχου, έχουν ένα υψηλό ποσοστό κάλυψης 90%. Ο επιπολασμός του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας υπολογίζεται σε 6,5 ανά 100.000 γυναίκες στις ΗΠΑ (2006) και 6,9 ανά 100.000 γυναίκες στην Ολλανδία. Ο επιπολασμός των  CIN 2 και 3, που είναι προκαρκινικές εκδηλώσεις, διαφέρει από 1.1- 2,8%. Σε μια μελέτη από τη Νότια Αφρική, (n = 1286) (μέση ηλικία 34 έτη), η επικράτηση των CIN 2 και 3 μαζί ήταν 7.4%. Ως εκ τούτου, ο επιπολασμός της προ-διεισδυτικής νόσου δεν είναι χαμηλός και, ως εκ τούτου, τα ψευδώς θετικά αποτελέσματα δεν είναι ένα σημαντικό πρόβλημα.

Οι συνέπειες, αντίθετα, από ένα ψευδώς αρνητικό αποτέλεσμα του πληθυσμιακού ελέγχου μπορεί να είναι σοβαρές στην περίπτωση του τραχήλου. Έτσι, λοιπόν,  στο τεστ Παπανικολάου, η προσθήκη του τεστ HPV έχει νόημα, ιδιαίτερα σε γυναίκες ηλικίας 30 χρόνων και άνω, για να μειωθούν τα ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα του πρώτου. Σε αναπτυγμένες χώρες, η εφαρμογή του τεστ Παπανικολάου είναι εξαιρετική, καθώς υπάρχουν κατάλληλες συνθήκες εφαρμογής του πληθυσμιακού ελέγχου. Ακόμη και για το τεστ HPV, η εφαρμογή του είναι καλή, αν και αυτό είναι πολύ πιο ακριβό. Η αποδοχή τόσο του τεστ Παπανικολάου, όσο και του τεστ HPV είναι καλή, τόσο στο χώρο της ιατρικής, όσο και στο γενικό πληθυσμό. Καθώς οι γυναίκες σε πληθυσμιακό έλεγχο είναι,  ως επί το πλείστον, μεταξύ 20 και 50 ετών, το προσδόκιμο ζωής με την εισαγωγή της εξέτασης  είναι σημαντικά βελτιωμένο. Το τεστ Παπανικολάου έχει αξιολογηθεί επαρκώς σε ανεπτυγμένες χώρες. Στις ΗΠΑ, για παράδειγμα, η συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας έχει μειωθεί περισσότερο από 50% τα τελευταία 30 χρόνια. Αυτό οφείλεται στη διάδοση της κυτταρολογικής εξέτασης του τραχήλου της μήτρας. Ως εκ τούτου, οι αναπτυγμένες χώρες έχουν εφαρμόσει σωστά τα πληθυσμιακά προγράμματα ελέγχου για καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Ορισμένοι περιορισμοί, ωστόσο, έχουν αναγνωριστεί:

(1) το τεστ Παπανικολάου δεν είναι το ιδανικό, κυρίως λόγω της περιορισμένης ευαισθησίας του, και (2) η κάλυψη σε πολλές χώρες είναι αρκετά κάτω από το στάνταρ του 80%, και άρα ο έλεγχος του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας και των θανάτων από καρκίνο είναι περιορισμένος. Το τεστ HPV θα πρέπει να χρησιμοποιείται περισσότερο σε προγράμματα προσυμπτωματικού ελέγχου, χάρη στην υψηλή ευαισθησία του, και η καλύτερη επιλογή φαίνεται να είναι ο συνδυασμός του με την κυτταρολογική εξέταση του τραχήλου της μήτρας, σε γυναίκες άνω των 30 ετών. Επιπλέον, όλες οι αναπτυγμένες χώρες θα πρέπει να εργάζονται με σκοπό την επίτευξη μιας κάλυψης μεγαλύτερη από 80% του πληθυσμού.

Το τεστ αυτό έχει σκοπό την ανίχνευση υψηλού κινδύνου στελεχών HPV DNA, που συνδέονται στενά με την ανάπτυξη του τραχήλου. Το ποσοστό των θετικών τεστ ποικίλλει σημαντικά, ανάλογα με την ηλικία της γυναίκας και τον αριθμό των στελεχών που ελέγχονται. Η ευαισθησία του κυμαίνεται από 82,8% έως 100% και η ειδικότητα από 62,5% σε 99,3%. Η χαμηλή θετική προγνωστική αξία ήταν γνωστή από το παρελθόν (8,9%),  με μία υψηλή αρνητική προγνωστική αξία (99,7%). Η χρήση του τεστ οδήγησε σε μια μείωση 73% των CIN 2 στις γυναίκες όπου εφαρμόστηκε. Δυστυχώς, αυτό το τεστ είναι ακριβό, γιατί  απαιτεί υψηλή τεχνολογία. Μια δοκιμασία HPV χαμηλού κόστους, ωστόσο, η οποία μπορεί να εφαρμοστεί εύκολα, βρίσκεται στη διαδικασία παραγωγής. Πλεονεκτήματα των τεστ HPV σε σύγκριση με την κυτταρολογική εξέταση είναι: (1) αντικειμενικότητα της δοκιμής, (2) δυνατότητα σχεδόν πλήρους αυτοματοποίησης της διαδικασίας, (3) ενσωματωμένα στις διαδικασίες ελέγχου της ποιότητας (4) ευκαιρία για αυτο-δειγματοληψία για HPV DNA σε ορισμένους πληθυσμούς, με περιορισμούς σε εγκαταστάσεις υγειονομικής περίθαλψης και εργατικού δυναμικού (με κάποια απώλεια στην ευαισθησία) και (5) μία υψηλότερη ευαισθησία για την ανίχνευση υψηλού βαθμού πλακώδους ενδοεπιθηλιακής βλάβης στις γυναίκες ηλικίας 30 χρόνων και πάνω. Κέρδος στην αποτελεσματικότητα θα μπορούσε να επιτευχθεί με την αύξηση του μήκους των μεσοδιαστημάτων ελέγχου, μειώνοντας έτσι το συνολικό αριθμό ελέγχων στη ζωή της γυναίκας.