Πολυδύναμο πρωτόκολλο αντιμετώπισης του πολυπαραγοντικού ιϊκού συνδρόμου του SARS-Cov-2 (COVID-19)
Συγγραφέας Γεώργιος Φουτσιτζής Γράφτηκε στις ,
Εισαγωγή: Η μεταδοτική εξάπλωση του COVID-19 δημιούργησε παγκόσμια ανησυχία και κατοχύρωσε τον όρο της πανδημίας σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO).Σήμανε έτσι την προσπάθεια της παγκόσμιας ερευνητικής κοινότητας προς την κατεύθυνση κατάλληλου χημειοθεραπευτικού σχήματος, εμβολίου και αντιϊκού ορού.Μέσα από την συγκρότηση ενός πολυδύναμου πρωτοκόλλου.
Σκοπός: Με την χρήση της μετα-ανάλυσης έγινε επεξεργασία μελετών και σύγχρονης βιβλιογραφίας επί του θέματος για την εξαγωγή συμπερασμάτων που αφορούν την αντιμετώπιση της ιϊκής νόσου στο παρόν και το μέλλον. Συνδράμοντας έτσι στην συγκρότηση ενός δυνητικού θεραπευτικού σχήματος με την προληπτική πρόταση απέναντι στον ϊό και την εξασφάλιση της μετέπειτα υγείας της κοινότητας.
Υλικό-Μέθοδος: Η πρωτείνη S ( spike-139 KDa) του ιού συνδέεται με το 83% των υποδοχέων ACE-2
(Μετατρεπτικό Ένζυμο -2 της Αγγειοτενσίνης) στους πνεύμονες όπου βρίσκονται τα κυψελιδικά επιθηλιακά κύτταρα τύπου ΙΙ.
Η σύνδεση των υποδοχέων ACE-2 με τις ακίδες του ιού SARS-CoV-2 οδηγεί σε απορρύθμιση της προστατευτικής επίδρασης αυτών των υποδοχέων στο αναπνευστικό σύστημα, που ασκείται μέσω της εναλλακτικής οδού του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης .
Η ήδη υπάρχουσα κατηγορία φαρμάκων ( σαρτάνες- αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ) μπορούν να συνδράμουν προληπτικά αρκεί να πληρούν τα επίπεδα ασφαλείας από τη χρήση τους , δηλαδή αποτροπή αντενδείξεων, ανεπιθύμητων ενεργειών καθώς και αλληλεπιδράσεων, το στοίχημα είναι πως θα χορηγούνται σε υγιείς πλήν όμως ασθενείς από τον ιό.
Ενδεικτικά σε πρώτη κλινική φάση μπορούν να δοκιμαστούν οι δοσολογίες 50mg λοσαρτάνη, ιρβεσαρτάνη, ολμεσαρτάνη 15mg, επροσαρτάνη 100mg, καντεσαρτάνη 4 mg, τελμισαρτάνη 25-30 mg.
Επιπλέον η χορήγηση APNO1(Recombinant Human Angiotensin Converting Enzyme2, rhACE2, της APEIRON Biologics μπορεί να χρησιμοποιηθεί και ως μετρήσιμος βιολογικός δείκτης με επιπλέον προστασία απέναντι στο ARDS(Acute Respiratory Distress Syndrome, ALI( Acute Lung Injury), PAH(Pulmonary Arterial Hypertension). Αναστολή της διαμεμβρανικής πρωτείνης/transmembrane protease serine 2( TMPRSS2)-η οποία κωδικοποιείται από το ομώνυμο γονίδιο όπου το τελευταίο προάγεται από την δράση των ανδρογενών ορμονών στον προστατικό καρκίνο και αντίθετα ελαττούται στον μη ανδρογενή προστατικό καρκίνο- και μέσω του υποδοχέα ACE-2 ( η τελευταία είναι απαραίτητη για την είσοδο του ιού στο κύτταρο-ξενιστή , στην επιφάνεια του οποίου συνδέθηκε), θα μπορούσε να δημιουργήσει αδυναμία σύνδεσης του ιού με τα κύτταρα του ξενιστή, σε συνδιασμό και με την κουερσετίνη, αφού η τελευταία αναστέλλει την πρωτεάση της σερίνης και εμμέσως εμποδίζει την είσοδο του ιού στο κύτταρο.
Επιπλέον σε αυτήν την κατεύθυνση, η μεθοτρεξάτη, θα μπορούσε να παρέμβει στη δράση της σερίνης και κατά συνέπεια στη δράση του ενζύμου TMPRSS2. Στην μετέπειτα εμφάνιση της ειδικής ανοσίας και πτώση του ιϊκού φορτίου μπορεί να παρατηρηθεί αιμοφαγοκυτταρική λεμφοιστιοκυττάρωση που χαρακτηρίζεται από υπερβολική αύξηση των φλεγμονωδών κυτοκινών η οποία μπορεί να οδηγήσει σε οργανική βλάβη (Young et al. JAMA 3/3/2020). Δηλαδή η IL6 ως βασικός μεσολαβητής της συστηματικής φλεγμονής, πρέπει να αναχαιτιστεί από συνδιασμό υπαρχόντων φαρμάκων αξιολογώντας σε κάθε περίπτωση τις παρενέργειες και τα τυχόν υποκείμενα νοσήματα(νεοπλασίες, οστεοπόρωση,σακχαρώδης διαβήτης,αγγειακά νοσήματα) που υπάρχουν στους ασθενείς.
Η προτεινόμενη εφαρμογή της τοσιλιζουμάμπης(tocilizumab), η οποία δεσμεύει σε αμφότερους τους διαλυτούς και διαμεμβρανικούς υποδοχείς της IL6 ( sIL-6R και mIL-6R) μπορεί να φέρει επιθυμητά αποτελέσματα φλεγμονώδους αποτροπής και χρήση της ιντερφερόνης μεμονωμένα η’ και σε συνδιασμό μπορεί να προσθέσει βελτίωση ,αφού αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των ιών στο κύτταρο ξενιστή και όχι μόνο.
Συγκεκριμένα οι τύπου α ( παραγωγή από μακροφάγα) και οι τύπου β( παραγωγή από ινοβλάστες) αν και διαφέρουν δομικά προσφέρουν ίδιες αντιϊκές δράσεις στις ιογενείς περιπτώσεις τόσο με παρακρινή μηχανισμό όσο και με ενδοκρινή δράση.
Με έμφαση στην 2’ 5’ ολιγοαδενυλική συνθετάση, ένζυμο που παρεμβαίνει αναστέλλοντας την μεταγραφή του ιϊκού RNA η΄ DNA άρα και τον πολλαπλασιασμό του ιού, (βλ: virbogen omega).Πιθανός συνδιασμός με 5-φθοριουρακίλη (φθοριούχο στοιχείο του ριβονουκλεϊκού οξέος, μορφή του νουκλεϊκού οξέος της ουρακίλης) θα μπορούσε να αναστείλλει την μεταγραφή του ιϊκού RNA ή να δημιουργήσει άωρες μορφές του ιού.
[Προτεινόμενη δοσολογία: 7,8 γρ/68Kg ενήλικα να ελεγχθεί η κατ’ ελάχιστη χορήγηση κατά βάρος για έλεγχο ανεπιθύμητων ενεργειών/παρενεργειών].
Συμπεράσματα: Στην Πρώτη Φάση με εμφάνιση ηπίων συμπτωμάτων αλλά και σε φορείς ασυμπτωματικούς ελέγχεται η κλινική εικόνα και λαμβάνεται το ιατρικό ιστορικό. Παράλληλα με την όποια συντηρητική αγωγή δίδεται υδατοδιαλυτή ανασυνδιασμένη ACE-2 ( recombinant human ACE-2/ rhACE-2 , APN01,( GSK2586881), ώστε να συνδεθεί ο ιός με τη χορηγούμενη ACE-2 και να μπλοκαριστεί η είσοδος του ιού στο κύτταρο ξενιστή .
Έτσι προστατεύεται η ενδογένης ACE-2 των ιστών ( καρδιά, ενδοθήλιο, γαστρεντερικό σύστημα, νεφροί,όρχεις) ώστε να αποτραπεί η σύνδεση και η δράση του ιού ενώ παράλληλα μπορεί να διατηρηθεί η προστατευτική δράση του ACE-2 στους πνεύμονες.
Ως αντιμετώπιση στην εμφάνιση της φλεγμονώδους υπερευαισθησίας χορηγείται συνδιασμός τοσιλιζουμάμπης, σαριλουμάμπης, αντι-IL 6 μονοκλωνο- αντίσωμα TZLS-501, αντι-IL1 (ανακίνρα) έναντι των JAK(Janus Kinase)ως αναστολή της μεταφοράς σήματος.Στην κατεύθυνση της ανοσοποίησης ενδέχεται η από in vitro εφαρμογή του IgG1 mouse monoclonal antibody (της www.kerfast.com) σε in vivo εθελοντές να δώσει, εάν όχι, αποτελέσματα, ενδείξεις σε νέα ανοσολογικά μονοπάτια.
Η αποκάλυψη του 47D11 να προσδένεται με έναν επίτοπο στον υποδοχέα μπορεί να καταστείλλει τον ιό προσφέροντας την αντίστοιχη παθητική ανοσία, ενδέχεται και προς την κατεύθυνση κατασκευής αντιϊκού ορού.
Η χρήση με την συγκρότηση τρίδυμου εμβολίου έχοντας ως πρωταρχικά συστατικά την γλυκοπρωτείνη εξωτερικών εκδοχέων spikes (S) με στόχο την διέγερση παραγωγής αντισωμάτων, γλυκοπρωτείνης Ε του εξωτερικού περίβληματος , της μεμβράνης Μ , η οποία καθορίζει την μορφογέννηση του ιού του γονιδιώματος του ιού και την επιλογή κατεύθυνσης της ενσωμάτωσης του γονιδιώματος του ιού. Θα μπορούσε να παρατηρηθεί τυχόν απόκτηση αντίστασης των υποδοχέων ACE-2 απέναντι στην γλυκοπρωτείνη S (spike) με όφελος την μετέπειτα ανοσολογική αντοχή του κυττάρου –ξενιστή.
Οι κινάσες είναι διαλυτές κυτταροπλασματικές πρωτειονο-τυροσινικές κινάσες , οι οποίες ενεργοποιούνται με αμοιβαία/σταυρωτή φωσφορυλίωση και φωσφορυλιώνουν τις STAT , αντιδρούν με τα κυτταροπλασματικά τμήματα του υποδοχέα. Αποτέλεσμα είναι η φωσφορυλίωση των ιζημάτων της τυροσίνης που βρίσκεται στο κυτταροπλασματικό τμήμα του υποδοχέα και η φωσφορυλίωση των παραγόντων μεταγραφής, οι οποίοι ονομάστηκαν μεταγωγείς σήματος και ενεργοποιητές μεταγραφής (STAT- Signal transducers and activators of transcription).
Μετά τη φωσφορυλίωση , οι μεταγραφικοί παράγοντες STAT υφίστανται διμερισμό μέσω SH2 –P-Tyr και μετατοπίζονται από το κυτταρόπλασμα στον πυρήνα του κυττάρου, όπου συνδέονται με περιοχές γονιδίων τα οποία επάγονται από τη συγκεκριμένη κυτταροκίνη.
Η χρήση του χλωριούχου ασβεστίου , άνυδρο άχρωμο στερεό κρυσταλλικό άλας διαλυτό στο νέρο ( χρησιμοποιείται και ως ξηραντικό) αποτελεί πηγή ελεύθερου ασβεστίου και ελευθέρων χλωριούχων ιόντων.
Τα τελευταία θα μπορούσαν να καταστούν δυνητικά καταστροφείς του ιού. Βεβαίως για να αντισταθμιστεί το ενδεχόμενο υπερασβεστιαιμίας μπορεί να χορηγηθεί στον ασθενή ο ταχυδρίτης ( χλωριούχο ασβεστομαγνήσιο), έτσι καλύπτεται και το ενδεχόμενο εμφάνισης τοξικότητας από τους αποκλειστές διαύλων ασβεστίου ( από παρενέργειες βλ. διλτιαζέμη,diltiazem). Ως μέση πρόσληψη προσθέτου τροφίμων εκτιμάται η λήψη 160-345 mg/ημέρα και υπάρχει με τον κωδικό Ε 509 στον πίνακα προσθέτων με την ένδειξη:” ακίνδυνο”.
Τέλος η επιστράτευση μιας συμπληρωματικής φυτικής προσπάθειας θα μπορούσε να συνδράμει στην αντιμετώπιση της νόσου.
Επι παραδείγματι η χρήση της glycyrrhizin από την γλυκόριζα(liquorice) (Cinatl 200α) είχε δείξει καλή in vitro ανταπόκριση στο SARS-CoV. Αλλά και το φλαβονοειδές λουτεόλινη (luteolin)έχει απομονωθεί ως φυσικό προιόν και συχνά απαντάται στα φύλλα με προληπτική δράση σε υγιείς και ασυμπτωματικούς φορείς του ιού.
Φυτοθεραπευτική χρήση έχει και ο θειϊκός πολυσακχαρίτης σπειρουλάνη-ασβέστιο(σπειρουλίνα) με αντιϊκή δράση και in vivo μελέτες έχουν δείξει θετικά αποτελέσματα απέναντι σε ιούς.
Βιβλιογραφία:
1) Paul E. William “ Fundamental Immunology 6th edition , ed William E. Paul, 2008 by Lippincott Williams & Wilkins , Philadelphia, USA.
2)Hebenstreit D, Horejs – Hoeck J and Duschl A. “ JAK/ STAT – dependent gene regulation by cytokines”. Drug News Perspect 2005 ; 18 (4): 243-249.
3) Stark GR, Kerr IM, Williams BR et al. How cells respond to interferons. Ann Rev Biochem 1998; 67: 227-264.
4)Malek TR, Bayer AL. Tolerance, not immunity, crucially depends on IL-2 Nat Rev Immunol 2004; 4: 665-674.
5)Ribosomal RNA ( http://www.his.se/upload/21749/Ribosomal % 20 RNA .pdf) by Denis L J Lafontaine and David Tollervey.
6) European database on small subunit ribosomal RNA(http://psb.ugent.be/rRna).
7)Ribosomal Database Project Project II (http://rdp.cme.msu.edu).
8)Mann, Jonh (1992). Secondary Metabolism ( 2nd ed.)Oxford, UK: Oxford University Press
σελ. 279-280, ISBN: 0-19-855529-6.
9)Calcium chloride Prescribing Information, Hospira, Inc. Νοεμβρίου 2009.
10)Calcium Chloride SIDS Initial Assessment Profile, UNEP Publications, SIAM 15, Boston, 22-25 October 2002, pp.13-14.
11) Koger, Now 1977, “ Calcium Chloride, Practical Necrotizing Agent”, Journal of the American Association of Bovine Practitioners(USA), (Nov.1977), v.12, p.118-119.
12)Product Safety Assessment (PSA): Calcium Chloride. Dow Chemical Company 2 -5-2006.
13)Calcium Chloride Possible Side Affects.
14)Jana, K.; Samanta , P.K. (2011). Clinical evaluation of non-surgical sterilization of male cats with single intra-testicular injection of calcium chloride. BMC Vet Res.7: 39.doi : 10.1186 /1746-6148-7-39.PMID 2177 4835.
15) http://www.humantouchofchemistry.com
16)http://www.healthpharma.gr
17)http://medispin.blogspot.com
18)http://www.incardiology.gr
19)21 CFR & 184.1193
20)European Commission –Directorate –General For Health and Food Safety- Luxembourg , SANTE.DDG1.C.3/IK/ARES (2020) 2412424, Ref.Ares(2020) 2127399-20/04/2020.
21)European Commission-Directorate-General For Health and Food Safety-Luxembourg, SANTE.DDG1.C.3/VP/ww(2020)2229989, Ref.Ares(2020)1979771-08/04/2020.
Γεώργιος Φουτσιτζής,
Μικροβιολόγος,
Γεώργιος Ι. Φουτσιτζής*
*Professor in Microbiology (MD-Phd),EuspLM- Ecole Superieure Robert De Sorbon, Class Medicine II (EASA), Biometranner-Researcher.
Received: 8/4/2020; Accepted: 20/04/2020; By European Commission, Επίτροπο Υγείας και Ασφάλειας Τροφίμων , Rue de la loi / Wetstraat 200 , 1049 Bruxells-Belgium, cab-Kyriakides-contact@ec.europa.eu
