Οδηγούν σε διαταραχές του εγκεφάλου τα μικρόβια του εντέρου?
Συγγραφέας Ελευθέριος Γεωργακόπουλος Γράφτηκε στις ,
Οι επιστήμονες αρχίζουν να εργάζονται για το πώς το μικροβίωμα του εντέρου μπορεί να επηρεάσει την υγεία του εγκεφάλου. Αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε καλύτερες και ευκολότερες θεραπείες για τις ασθένειες του εγκεφάλου.
Το 2006, λίγο μετά την έναρξη του δικού της εργαστηρίου, η νευροεπιστήμονας Jane Foster ανακάλυψε κάτι που αισθάνθηκε ότι σίγουρα ότι θα δημιουργήσει αρκετό θόρυβο στο επιστημονικό το πεδίο της. Αυτή και η ομάδα της δούλευαν με δύο ομάδες ποντικών: ένα με μια υγιή επιλογή μικροοργανισμών στα έντερα τους, και ένα που δεν είχε κάποιο μικροβίωμα.
Παρατήρησαν ότι τα ποντίκια χωρίς βακτήρια του εντέρου φαινόταν λιγότερο ανήσυχα από ό, τι υγιή ισοδύναμά τους. Όταν τα ποντίκια χωρίς βακτήρια τοποθετούνταν σε ένα λαβύρινθο με κάποια ανοικτά μονοπάτια και μερικά από αυτά περιτοιχισμένα, προτιμούσαν τα εκτεθειμένα μονοπάτια. Τα βακτήρια στο έντερο φαίνεται να επηρέαζαν τον εγκέφαλο και τη συμπεριφορά τους.
Ο Foster, στο Πανεπιστήμιο McMaster στο Τορόντο του Καναδά, έγραψε τη μελέτη και την υπέβαλε για δημοσίευση. Απορρίφθηκε. Το ξαναέγραψε και το έστειλε ξανά. Απορρίφθηκε. «Οι άνθρωποι δεν το πίστευαν. Νόμιζαν ότι ήταν ένα τεχνούργημα δηλαδή φτιαχτό», έλεγαν. Τέλος, μετά από τρία χρόνια και επτά παρατηρήσεις, έλαβε μια επιστολή αποδοχής [1].
Ο John Cryan, νευροεπιστήμονας στο University College Cork στην Ιρλανδία, εντάχθηκε στον τομέα περίπου την ίδια στιγμή με την Foster που έκανε όλη αυτή την προσπάθεια, και ξέρει ακριβώς πώς αισθάνθηκε.
Όταν άρχισε να μιλά για τις συνδέσεις μεταξύ των βακτηρίων που ζουν στο έντερο και τον εγκέφαλο, «Ένιωσα πολύ ευαγγελικός», λέει. Θυμάται ένα συνέδριο για τη νόσο του Αλτσχάιμερ στο οποίο παρουσιάστηκε το 2014. «Δεν έχω δώσει ποτέ μια ομιλία σε ένα δωμάτιο όπου υπήρχε λιγότερο ενδιαφέρον.»
Σήμερα, ωστόσο, ο άξονας εντέρου-εγκεφάλου είναι ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα στις σημαντικές συνεδριάσεις νευροεπιστημών, και Ο Cryan λέει ότι δεν είναι πλέον «αυτός ο τρελός τύπος από την Ιρλανδία».
Χιλιάδες δημοσιεύσεις κατά την τελευταία δεκαετία έχουν αποκαλύψει ότι τα τρισεκατομμύρια των βακτηρίων στο έντερο θα μπορούσαν να έχουν βαθιές επιπτώσεις στον εγκέφαλο, και θα μπορούσαν να συνδέονται με μια ολόκληρη σειρά από διαταραχές. Χρηματοδότες όπως τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας των ΗΠΑ επενδύουν εκατομμύρια δολάρια στην εξερεύνηση της σύνδεσης.
Αλλά μαζί με αυτή την έκρηξη του ενδιαφέροντος έχει έρθει και η διαφημιστική εκστρατεία. Μερικοί ερευνητές εντέρου-εγκεφάλου ισχυρίζονται ή υπονοούν αιτιώδεις σχέσεις όταν πολλές μελέτες δείχνουν μόνο συσχετίσεις, και επισφαλείς σε αυτό, λέει η Maureen O’Malley, φιλόσοφος στο Πανεπιστήμιο του Σίδνεϊ στην Αυστραλία που μελετά τον τομέα της έρευνας μικροβιώματος. «Έχετε βρει μια πραγματική αιτία, ή έχετε βρει ακριβώς ένα άλλο αποτέλεσμα;»
«Τα τελευταία χρόνια, ωστόσο, η έρευνα στο πεδίο αυτό έχει κάνει σημαντικά βήματα», λέει ο Ο’ Μάλεϊ. Αντί να μιλάμε για το μικροβίωμα στο σύνολό του, ορισμένες ερευνητικές ομάδες έχουν αρχίσει «γεωτρήσεις» κάτω για τον εντοπισμό συγκεκριμένων μικροβίων, την χαρτογράφηση των πολύπλοκων και μερικές φορές των εκπληκτικών οδών που τους συνδέουν με τον εγκέφαλο.
«Αυτό είναι που επιτρέπει να γίνει η αιτιώδης απόδοση», λέει. Μελέτες σε ποντίκια — και προκαταρκτικές εργασίες σε ανθρώπους — δείχνουν ότι τα μικρόβια μπορούν να προκαλέσουν ή να μεταβάλουν την πορεία παθήσεων όπως η νόσος του Πάρκινσον, η διαταραχή του φάσματος του αυτισμού και πολλά άλλα (βλ. Εικ. 1 Πιθανές οδοί προς τον εγκέφαλο).
Θεραπείες με στόχο την μικροαλλαγές του μικροβιώματος θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην πρόληψη ή τη θεραπεία αυτών των ασθενειών. Η ιδέα αυτή βρίσκεται από ορισμένους ερευνητές και εταιρείες ήδη σε ανθρώπινες κλινικές δοκιμές.
Εικόνα 1 Πιθανές οδοί προς τον εγκέφαλο
«Είναι νωρίς, αλλά η προοπτική νέων θεραπειών για ορισμένες από αυτές τις δυσεπίλυτες ασθένειες του εγκεφάλου είναι συναρπαστική», λέει ο Sarkis Mazmanian, μικροβιολόγος στο Ινστιτούτο Τεχνολογίας της Καλιφόρνια στην Πασαντίνα – ιδιαίτερα δεδομένου, πόσο πιο εύκολο είναι να χειραγωγήσουν το έντερο από τον εγκέφαλο. Οι θεραπείες στον εγκέφαλο είναι μια μακροχρόνια πρόκληση, λέει, «αλλά μπορείτε να βεβαιωθείτε ότι η κόλαση έχει αλλάξει το μικροβίωμα».
Πολύπλοκη Μετάδοση
Το 1817, ο Άγγλος χειρουργός Τζέιμς Πάρκινσον περιέγραψε μερικές από τις πρώτες περιπτώσεις της «κλονικής παράλυσης» που θα γινόταν γνωστή ως νόσος του Πάρκινσον. Ένα άτομο είχε αναπτύξει μούδιασμα και αίσθημα τσιμπήματος και στα δύο χέρια. Ο Πάρκινσον παρατήρησε ότι η κοιλιά του άνδρα φαινόταν να περιέχει «σημαντική συσσώρευση». Χορήγησε στον άνθρωπο ένα καθαρτικό, και δέκα ημέρες αργότερα η κοιλιά του ήταν άδεια και τα συμπτώματά του είχαν φύγει.
Ο Πάρκινσον μπορεί να είχε «συναντήσει» κάτι. Μερικοί άνθρωποι που αναπτύσσουν την ασθένεια, έχουν την εμπειρία της δυσκοιλιότητας πολύ πριν αναπτύξουν τα όποια προβλήματα κινητικότητας (Εικ.2). Και πολλοί ερευνητές έχουν αγκαλιάσει την ιδέα ότι η ασθένεια, τουλάχιστον σε ορισμένες περιπτώσεις, αρχίζει στο έντερο.
Για να καταλάβετε την ιδέα, είναι χρήσιμο να γνωρίζουμε λίγα πράγματα για την ασθένεια. Τα συμπτώματα σήμα κατατεθέν της νόσου του Πάρκινσον – τρόμος, δυσκαμψία και βραδύτητα της κίνησης – εμφανίζονται καθώς οι νευρώνες που είναι υπεύθυνοι για το συντονισμό της κίνησης αρχίζουν να πεθαίνουν.
Γιατί αυτοί οι νευρώνες πεθαίνουν δεν είναι πλήρως κατανοητό, αλλά μια πρωτεΐνη γνωστή ως α-synuclein φαίνεται να έχει βασικό ρόλο. Στα άτομα με την νόσο του Πάρκινσον, η πρωτεΐνη αναδιπλώνεται. Η πρώτη αναδιπλωμένη πρωτεΐνη προκαλεί περισσότερο την αναδίπλωσή της, έως ότου οι επιβλαβείς συστάδες γνωστές ως σώματα Lewy αρχίζουν να σχηματίζονται στον εγκέφαλο.
Τι ενεργοποιεί αυτόν τον καταρράκτη; Το 2015, ο Robert Friedland, νευρολόγος στο Πανεπιστήμιο του Louisville στο Κεντάκι, πρότεινε μια νέα θεωρία. Είχε διαβάσει ότι τα βακτήρια του εντέρου μπορεί να παράγουν πρωτεΐνες που έχουν παρόμοια δομή με τις παραμορφωμένες πρωτεΐνες της α-συνουκλεΐνης, και έτσι υποστήριξε ότι οι βακτηριακές πρωτεΐνες μπορεί να παρέχουν ένα πρότυπο για την αναδίπλωση [2].
Και όταν αυτός και οι συνάδελφοί του τάισαν αρουραίους ένα συγκεκριμένο στέλεχος escherichia coli που παράγει μία από αυτές τις πρωτεΐνες συσσώρευσης, που ονομάζεται curli, στο έντερο, είδαν περισσότερη και μεγαλύτερη συσσώρευση της α-συνουκλίνης στον εγκέφαλο των ζώων [3]. Οι εργασίες που δημοσιεύθηκαν πέρυσι από τον Mazmanian και η ομάδα του υποστηρίζει τη θεωρία Friedland [4].
Εικόνα 2 A scanning electron micrograph of bacteria in human faeces
Εικ. 2 A scanning electron micrograph of bacteria in human faeces, in which 50% of species originate from the gut.
Δεν είναι ακόμα σαφές πώς αυτό το σήμα στο έντερο φτάνει στον εγκέφαλο, αλλά ένας πιθανός αγωγός είναι το πνευμονογαστρικό νεύρο (vagus nerve). Το πνευμονογαστρικό νεύρο συνδέει το εγκεφαλικό στέλεχος με πολλά όργανα, συμπεριλαμβανομένου του παχέος εντέρου, καθιστώντας το έτσι, το μεγαλύτερο από τα δώδεκα κρανιακά νεύρα που μεταφέρουν σήματα μεταξύ του εγκεφάλου και του υπόλοιπου σώματος.
«Είναι πραγματικά ένας αυτοκινητόδρομος,» λέει ο Cryan. Και η έρευνα σε ανθρώπους και ζώα δείχνει ότι έχει έναν κρίσιμο ρόλο στη μεταφορά τουλάχιστον ορισμένων μηνυμάτων μεταξύ του εντέρου και του εγκεφάλου.
Στη δεκαετία του 1970, μια κοινή θεραπεία για τα έλκη στομάχου ήταν να αφαιρεθεί το σύνολο ή μέρος του νεύρου για να περιορίσει την παραγωγή οξέος στο στομάχι. Αλλά τις τελευταίες δεκαετίες, οι ερευνητές παρατήρησαν μια παράξενη παρενέργεια: οι άνθρωποι που είχαν υποβληθεί σε αυτή τη διαδικασία φαινόταν να είναι λιγότερο ευαίσθητοι στη νόσο του Πάρκινσον [5].
Σε μια μελέτη σε ποντίκια, η έγχυση αναδιπλωμένης α-συνουκλίνης στο έντερο είχε ως αποτέλεσμα την παραγωγή της στον εγκέφαλο. Αλλά αν οι ερευνητές είχαν αφαιρέσει πρώτα το πνευμονογαστρικό νεύρο, η α-synuclein δεν εμφανιζόταν στον εγκέφαλο [6].
Η ένεση της α-synuclein φαίνεται να μένει στο έντερο, αλλά η Valina Dawson, νευροεπιστήμονας στο Πανεπιστήμιο Johns Hopkins στη Βαλτιμόρη, Maryland, η οποία ήταν και η συγγραφέας της μελέτης, πιστεύει ότι θα μπορούσε να υπάρξει ένα φαινόμενο ντόμινο: αναδιπλωμένες πρωτεΐνες μεταδίδουν το λάθος μέχρι το πνευμονογαστρικό νεύρο μέχρι πρωτεΐνες στον εγκέφαλο τελικά αναδιπλώνονται λανθασμένα.
Οι Mazmanian και οι συνάδελφοί του διεξάγουν τώρα πειράματα για να δουν αν η πρωτεΐνη curli στο έντερο μπορεί ακόμα να προκαλέσει τα συμπτώματα του Πάρκινσον σε ποντίκια που έχει αφαιρεθεί το πνευμονογαστρικό νεύρο.
Επειδή οι αναδιπλωμένες πρωτεΐνες είναι ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα διάφορων άλλων όρων που επηρεάζουν τον εγκέφαλο, συμπεριλαμβανομένης της ασθένειας του Alzheimer και της ασθένειας του κινητικού νευρώνα (αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση, ή ALS), Friedland λέει ότι οι βακτηριακές πρωτεΐνες θα μπορούσαν να εμπλακούν και σε αυτές τις ασθένειες επίσης.
Ο Dawson βρίσκει την ιδέα εύλογη, αλλά λέει ότι τα βακτηριακά αμυλοειδή δεν είναι ο μόνος παράγοντας για να εξεταστούν. Η νόσος του Πάρκινσον, για παράδειγμα, είναι μια σύνθετη ασθένεια που παρουσιάζεται διαφορετικά σε διαφορετικούς ανθρώπους. Ακόμα, λέει, «αυτό θα μπορούσε να είναι ένας τρόπος για να εκκινήσουν τα πράγματα.»
Βιαστική πτώση
Οι υποστηρικτές της σύνδεσης εντέρου-εγκεφάλου λένε ότι το μικροβίωμα θα μπορούσε να κάνει περισσότερα από το να προκαλέσει μόνο σε ορισμένες περιπτώσεις νευροεκφυλιστικής νόσου: θα μπορούσε επίσης να έχει επιπτώσεις στη σοβαρότητά τους.
Ο Eran Elinav, ανοσολόγος στο Weizmann Institute of Science in Rehovot, στο Ισραήλ, και στο Γερμανικό Κέντρο Ερευνών για τον Καρκίνο στη Χαϊδελβέργη (Deutsches Krebsforschung Zentrum in Heidelberg), αναφέρεται στις διαφορές στο πώς η ALS μπορεί να αναπτυχθεί: σε μερικούς ανθρώπους η πρόοδος της νόσου είναι αργή, και άλλοι επιδεινώνονται γρήγορα.
Ο Elinav αναρωτήθηκε αν το μικροβίωμα βοηθά να εξηγήσει αυτές τις διαφορές. Έτσι αυτός και η ομάδα του άρχισε να εργάζεται με ένα από τα πιο κοινά μοντέλα ποντικιού με ALS. Όταν αφανίστηκε το μικροβίωμα με αντιβιοτικά, ή χρησιμοποίησαν ποντίκια που δεν είχαν μικροβίωμα από τη γέννησή τους, είδαν μια πολύ ταχύτερη εξέλιξη της νόσου από ό,τι σε ποντίκια με ένα κανονικό μικροβίωμα (Εικ. 3) [7].
Η ομάδα συνέκρινε τα βακτήρια του εντέρου σε ποντίκια με ALS με εκείνα των υγιών, και βρήκε διάφορα μικροβιακά είδη που φαινόταν να συνδέονται με την ασθένεια. Μεταμοσχεύθηκαν επιμελώς αυτά τα είδη, ένα προς ένα, σε μια άλλη ομάδα ποντικών χωρίς βακτήρια του εντέρου, εντοπίζοντας δύο είδη που έκαναν τα συμπτώματα της ALS χειρότερα, και ένα που φαινόταν να τα κάνει καλύτερα.
«Και τότε αναρωτηθήκαμε, ‘πώς αυτό το στέλεχος που ζει μόνο στο έντερο έχει τόσο εκπληκτικό αντίκτυπο σε μια ασθένεια που επικεντρώνεται στον εγκέφαλο;’» αναρωτιέται ο Ελινάβ.
Εικόνα 3 Segmented filamentous bacteria in the gut
Εικ. 3 Segmented filamentous bacteria in the gut (green) overstimulate the immune system of pregnant mice that have an infection, altering the fetus’s brain development. Credit: Dan Littman, Alice Liang, Doug Wei and Eric Roth
Οι ένοχοι θα μπορούσαν να είναι βακτηριακοί μεταβολίτες – μικρά μόρια που παράγονται από βακτήρια που μπορούν να εισέλθουν στην κυκλοφορία του αίματος και να ταξιδεύουν γύρω από το σώμα. Τουλάχιστον τα μισά από όλα τα μικρά μόρια στο αίμα «είτε γίνονται από μικρόβια είτε διαμορφώνονται από μικρόβια», λέει ο Elinav.
Αυτός και η ομάδα του ανέλυσαν τους μεταβολίτες που παράγονται από το ευεργετικό μικρόβιο, και χορηγείται ένα, ένα μόριο που ονομάζεται νικοτιναμίδιο – επίσης γνωστή ως βιταμίνη Β3 – σε ποντίκια επιρρεπή σε ALS. Βρήκαν ότι το μόριο μπήκε στον εγκέφαλο και βελτίωσε τα συμπτώματά τους [7].
«Θα μπορούσαμε να αποδείξουμε ότι υπάρχει ένα βακτήριο, θα μπορούσαμε να αποδείξουμε ότι υπάρχει ένα προϊόν του βακτηρίου, και θα μπορούσαμε να αποδείξουμε ότι κολυμπούσε στο σωστό όργανο-στόχο και έκανε κάτι ευνοϊκό για την πορεία της νόσου», λέει.
Όταν συνέκριναν τα μικροβιώματα των ατόμων με ALS και εκείνων των ανεπηρέαστων μελών της οικογένειάς τους, είδαν λιγότερο νικοτιναμίδιο στα άτομα με ALS [7]. Ο μεταβολίτης είναι άμεσα διαθέσιμος ως συμπλήρωμα, και Elinav λέει ότι αυτός και οι συνάδελφοί του σχεδιάζουν μια κλινική δοκιμή με αυτό.
Τουλάχιστον μία ομάδα έχει ήδη δοκιμάσει την βιταμίνη Β3 ως θεραπεία για ALS σε μια μικρή κλινική δοκιμή, αν και μια έκδοση σε συνδυασμό με μια άλλη ένωση. Το χορήγησαν σε συμμετέχοντες με ALS για τέσσερις μήνες. Εκείνοι στην ομάδα θεραπείας παρουσίασαν κάποια βελτίωση, αλλά σχεδόν σε όλους τους συμμετέχοντες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου επιδεινώθηκε η υγεία [8].
«Αυτό είναι μόνο η αρχή», λέει ο Elinav. Υπάρχουν πολλά περισσότερα βακτήρια και μεταβολίτες, και κάθε κύτταρο στο σώμα είναι ανοικτό στις επιπτώσεις τους. Μόλις συνειδητοποιούμε ότι, λέει, «αρχίζετε να καταλαβαίνετε ότι η επίδραση του μικροβιώματος θα μπορούσε να επεκταθεί πολύ πέρα από όπου τα μικρόβια ζουν πραγματικά».
Η επίδραση των γενεών
Το αποτέλεσμα θα μπορούσε ακόμη και να περάσει από τη μία γενιά στην άλλη. Πάρτε διαταραχή του φάσματος του αυτισμού (ASD). Οι αιτίες εξακολουθούν να είναι ελάχιστα κατανοητές, αλλά οι λοιμώξεις σε μια μητέρα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης φαίνεται να αυξάνουν τον κίνδυνο ASD στο παιδί της, σύμφωνα με επιδημιολογικές μελέτες.
Για παράδειγμα, σε μια σουηδική ομάδα σχεδόν 1,8 εκατομμυρίων ανθρώπων, εκείνοι των οποίων οι μητέρες είχαν νοσηλευτεί για οποιαδήποτε λοίμωξη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είχαν 79% υψηλότερο κίνδυνο να διαγνωστεί το παιδί τους με ASD [9].
Η έρευνα σε ποντίκια υποστηρίζει επίσης αυτή την σύνδεση. Για να μιμηθούν μια μόλυνση, οι ερευνητές εγχύουν στα έγκυα ποντίκια ένα διπλό-λανθάνον RNA, το οποίο το σώμα τους το «βλέπει» ως ιογενή εισβολέα.
Τα νεογνά τους παρουσιάζουν περισσότερες επαναλαμβανόμενες συμπεριφορές και άγχος από ό, τι όσα γεννήθηκαν από μητέρες που δεν είχαν την έγχυση, και αλληλοεπιδρούν λιγότερο με άλλα ποντίκια – συμπτώματα που αντικατοπτρίζουν εκείνες των ατόμων με ASD [10].
Εικόνα 4 DNA from bacteria in human faeces could be used as a ‘gut print’ to identify individuals
Εικ. 4 DNA from bacteria in human faeces could be used as a ‘gut print’ to identify individuals.
Η Γκλόρια Τσόι, νευροεπιστήμονας στο Massachusetts Institute of Technology’s Picower Institute for Learning and Memory in Cambridge, και ο σύζυγός της και συνεργάτης της Τζουν Χου, ανοσολόγος στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ στη Βοστώνη, ήθελαν να μάθουν το γιατί.
Μηδένισαν ένα είδος κυττάρου που αμύνεται κατά των βακτηρίων και των μυκήτων με την παραγωγή μορίων που ονομάζονται κυτοκίνες. Όταν οι Choi και Huh μιμήθηκαν μια μόλυνση στα ποντίκια τους, αυτά τα κύτταρα, που ονομάζονται T-helper 17 cells, έγιναν υπέρ ενεργητικά, και παρήγαγαν έναν συγκεκριμένο τύπο κυτοκινών που ονομάζεται IL-17.
Αυτό το μόριο ταξίδεψε στους εγκεφάλους των αναπτυσσόμενων νεογνών, πιθανώς μέσω του πλακούντα, και στη συνέχεια δεσμεύτηκε σε υποδοχείς του εγκεφάλου. Αυτό φάνηκε να έχει μια βαθιά επίδραση στα ζώα: οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι ενήλικοι απόγονοι παρουσίασαν αυξημένη νευρική δραστηριότητα, η οποία προκάλεσε τον αυτισμό τους και τις τυπικές συμπεριφορές [11].
Αλλά «όχι κάθε έγκυος γυναίκα που έχει μολυνθεί ή νοσηλευθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης έχει απαραιτήτως τα παιδιά της με τις νευροαναπτυξιακές διαταραχές ή τον αυτισμό», λέει η Huh.
Πρέπει να υπάρχει κάτι που να γέρνει το ανοσοποιητικό σύστημα της μητέρας προς αυτή την υπερδραστήρια κατάσταση. Οι Choi και Huh επικεντρώθηκαν σε μια συλλογή από μακρά, λεπτά μικρόβια του εντέρου, που είναι γνωστά ως τμηματικά νηματώδη βακτήρια, τα οποία είχαν προηγουμένως αποδειχθεί για την προώθηση του σχηματισμού των T-helper 17 cells.
Όταν θεράπευσαν έγκυα ποντίκια με ένα αντιβιοτικό για να σκοτώσουν αυτά τα βακτήρια και στη συνέχεια να διεγείρουν μια ανοσολογική απάντηση, οι νεοσσοί δεν ανέπτυξαν καμία συμπεριφορική διαφορά [12].
Ο Mauro Costa-Mattioli, νευροβιολόγος στο Baylor College of Medicine στο Χιούστον του Τέξας, μελετά επίσης τη σχέση μεταξύ των βακτηρίων και ASD. Αλλά αντί να εξετάζει μικρόβια που προκαλούν τη διαταραχή, έχει βρει ένα που θα μπορούσε να βελτιώσει τα συμπτώματά της (Εικ. 5).
Ο Costa-Mattioli «σκόνταψε» σε αυτό το βακτήριο κατά λάθος περίπου πριν από πέντε χρόνια. Εκείνη την εποχή, δούλευε σε ποντίκια με απογόνους που έχουν συμπτώματα που μοιάζουν με αυτισμό.
Όταν αυτά τα ποντίκια στεγάστηκαν με νευροτυπικά ποντίκια και έφαγαν τα περιττώματά τους, όπως όλα τα ποντίκια συνηθίζουν να κάνουν, οι ASD- παρόμοιες συμπεριφορές τους εξαφανίστηκαν. Οι Costa-Mattioli και οι συνάδελφοί του κατάφεραν να βρουν ότι, στα προσβεβλημένα ποντίκια έλειπε ένα συγκεκριμένο είδος βακτηρίου: Lactobacillus reuteri (Εικ. 5).
Εξέτασαν το l. reuteri σε διάφορα άλλα πρότυπα ποντικιών, και το βακτηρίδιο ήταν σε θέση να αντιστρέψει μερικές από τις ASD-παρόμοιες συμπεριφορές σε κάθε μία περίπτωση που εξετάστηκε. Και, ακριβώς όπως με το έργο του Πάρκινσον, οι ερευνητές θα μπορούσαν να εμποδίσουν την επίδραση στα ποντίκια, αν κοπεί το πνευμονογαστρικό νεύρο [13].
Το είδος του σήματος που στέλνει ο L. reuteri δεν είναι ακόμα γνωστό. Η ομάδα έχει διαπιστώσει ότι ορισμένα στελέχη του L. reuteri μπορεί να αντιστρέψουν τις συμπεριφορές, ενώ άλλοι δεν μπορούν, και οι ερευνητές εργάζονται τώρα για να ανακαλύψουν ποια από τα γονίδιά του εμπλέκονται σε αυτή την διαδικασία.
Αν βρουν το γονίδιο που παράγει έναν βασικό μεταβολίτη, «μπορούμε απλά να τον βάλουμε σε οποιοδήποτε βακτήριο και τώρα μπορεί να έχουμε μια πιθανή θεραπεία», λέει η Costa-Mattioli. Αυτή η στρατηγική δεν έχει ακόμη δοκιμαστεί.
Εικόνα 5 The gut bacterium Lactobacillus reuteri
Εικ. 5 The gut bacterium Lactobacillus reuteri is being tested as a treatment for symptoms of autism spectrum disorder in a small trial.Credit: Stephanie Schuller/Alistair Walsham/SPL
Μια ομάδα στην Ιταλία προσπαθεί ήδη με το στέλεχος L. reuteri ως θεραπεία σε 80 παιδιά με ASD. Οι συμμετέχοντες θα λάβουν L. reuteri ή ένα εικονικό δισκίο για έξι μήνες και θα παρακολουθούν τα συμπτώματά τους. Ο Costa-Mattioli ελπίζει να ξεκινήσει και την δική του κλινική δοκιμή σύντομα.
Το αν θα λειτουργήσει μένει να φανεί, αλλά ο Kevin Mitchell, νευρογενετιστής στο Trinity College του Δουβλίνου, δεν βρίσκει ακόμα τις μελέτες ποντικιών πειστικές. Και βλέπει τη συζήτηση του θεραπευτικού δυναμικού ως πρόωρη και «λίγο ανεύθυνη», λέει, δεδομένης της πολυπλοκότητας της κατάστασης.
Εν τω μεταξύ, οι ερευνητές διερευνούν περισσότερες ασθένειες του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Alzheimer και της κατάθλιψης. Τα μικρόβια του εντέρου μπορεί να επηρεάσουν ακόμη και τον τρόπο με τον οποίο ο εγκέφαλος αναρρώνει μετά από τραυματισμό.
Η Κορίνα Μπενάκη, νευροβιολόγος στο Ινστιτούτο Έρευνας Εγκεφαλικού Επεισοδίου και Άνοιας στο Πανεπιστήμιο Ludwig Maximilians του Μονάχου στη Γερμανία, και οι συνάδελφοί της θεράπευσαν ποντίκια με αντιβιοτικά για να εξαφανίσουν μερικά από τα βακτήρια του εντέρου τους πριν προκαλέσουν το εγκεφαλικό επεισόδιο. Διαπίστωσαν ότι τα αντιβιοτικά θα μπορούσαν να μειώσουν τη σοβαρότητα της εγκεφαλικής βλάβης [14].
Σε κάθε μία από αυτές τις ασθένειες, παραμένουν πολλά μηχανιστικά ερωτήματα. Οι ερευνητές στον τομέα αναγνωρίζουν ότι δεν έχουν ακόμη εμπλουτίσει τις οδούς από το μικρόβιο στον εγκέφαλο. Και το πιο δύσκολο βήμα θα είναι η επικύρωση αυτών των ζωικών ευρημάτων σε ανθρώπους και η μετάβαση σε δοκιμές. «Αυτές είναι έκτακτες αξιώσεις, οι οποίες θα πρέπει να απαιτούν έκτακτα αποδεικτικά στοιχεία», λέει ο Μίτσελ.
Αλλά υπάρχει επίσης τεράστιο ενδιαφέρον, και όχι μόνο από ακαδημαϊκούς. Τον Φεβρουάριο του 2019, η Axial Therapeutics στο Waltham της Μασαχουσέτης, μια εταιρεία που συνιδρύθηκε από την Mazmanian για την ανάπτυξη θεραπειών για νευροεκφυλιστικές και νευροψυχιατρικές ασθένειες, συγκέντρωσε 25 εκατομμύρια δολάρια ΗΠΑ σε χρηματοδότηση. Μια άλλη εταιρεία, Finch Therapeutics στο Somerville, Μασαχουσέτη, η οποία αναπτύσσει ένα από του στόματος φάρμακο -μικροβίωμα για ASD, ανακοίνωσε το Σεπτέμβριο ότι είχε συγκεντρώσει 90 εκατομμύρια δολάρια.
O Cryan έχει παρακολουθήσει τα δεδομένα που συσσωρεύονται μετά από την ομιλία του για το θέμα όπου συνάντησε την πετρώδη σιωπή το 2014. Βρίσκει τα αυξανόμενα στοιχεία πειστικά, και βλέπει μια τεράστια υπόσχεση σε θεραπείες με βάση το μικροβίωμα.
«Σε αντίθεση με το γονιδίωμα σας, το οποίο δεν μπορείτε να κάνετε πολλά για αυτό, εκτός από την ευθύνη προς τους γονείς και τους παππούδες σας, το μικροβίωμα σας είναι δυνητικά τροποποιήσιμο. Και αυτό δίνει μεγάλη υπηρεσία στους ασθενείς», λέει. «Αυτό είναι πραγματικά συναρπαστικό.»
Βιβλιογραφία
- Neufeld, K. M., Kang, N., Bienenstock, J. & Foster, J. A. Neurogastroenterol. Motil. 23, 255–e119 (2011).
- Friedland, R. P. J. Alzheimer’s Dis. 45, 349–362 (2015).
- Chen, S. G. et al. Sci. Rep. 6, 34477 (2016).
- Sampson, T. R. et al. eLife 9, e53111 (2020).
- Svensson, E. et al. Ann. Neurol. 78, 522–529 (2015).
- Kim, S. et al. Neuron 103, 627–641 (2019).
- Blacher, E. et al. Nature 572, 474–480 (2019).
- de la Rubia, J. E. et al. Amyotroph. Lateral Scler. Frontotemp. Degen. 20, 115–122 (2019).
- al-Haddad, B. J. S. et al. JAMA Psychiatry 76, 594–602 (2019).
- Careaga, M., Murai, T. & Bauman, M. D. Biol. Psychiatry 81, 391–401 (2017).
- Yim, Y. S. et al. Nature 549, 482–487 (2017).
- Kim, S. et al. Nature 549, 528–532 (2017).
- Sgritta, M. et al. Neuron 101, 246–259 (2019).
- Benakis, C. et al. Nature Med. 22, 516–523 (2016).
