Απλαστική αναιμία
Συγγραφέας Μανώλης Νικολούσης Γράφτηκε στις ,
Η απλαστική αναιμία είναι μια σπάνια και ετερογενής διαταραχή. Ορίζεται ως πανκυτταροπενία με υποκυτταρικό μυελό των οστών σε απουσία μη φυσιολογικής διήθησης από νεοπλασματική κύτταρα ή ίνωσης του μυελού. Για τη διάγνωση της απλαστικής αναιμίας πρέπει να υπάρχουν τουλάχιστον δύο από τα ακόλουθα:
Συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης κάτω από 100 g / L.
Αριθμός αιμοπεταλίων κάτω από 50 x 109 / L.
Αριθμός ουδετερόφιλων κάτω από 1,5 x 109 / L.
Επιδημιολογία
Η επίπτωση είναι 2-3 ανά εκατομμύριο ετησίως στην Ευρώπη, αλλά υψηλότερη στην Ανατολική Ασία.
Υπάρχει μια διφασική κατανομή, με αιχμές στα 10-25 χρόνια και πάνω από 60 χρόνια.
Ορισμένες ειδικές ιστοσυμβατότητες, ειδικά το HLA DR2, σχετίζονται με μια υποκείμενη προδιάθεση για επίκτητη απλαστική αναιμία.
Αιτίες
Η πλειονότητα (70-80%) των περιπτώσεων είναι ιδιοπαθής. Τα υπόλοιπα αποτελούνται κυρίως από κληρονομικά σύνδρομα ανεπάρκειας μυελού των οστών. Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες περιλαμβάνουν φάρμακα, ιούς και τοξίνες.
Συγγενής ή κληρονομική – π.χ. αναιμία του Fanconi, σύνδρομο Diamond-Blackfan: η συγγενής απλαστική αναιμία είναι πολύ σπάνια, με τον πιο συνηθισμένο τύπο να είναι η αναιμία του Fanconi (κληρονομείται ως αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή) το οποίο όμως πολλές φορές οδηγεί και στην ανάπτυξη πολλαπλών νεοπλασιών σε νεαρή ηλικία .
Επίκτητος:
1)Ιδιόπαθης Λοιμωξη: Πριν από 5-10% των σοβαρών κρουσμάτων περιπτώσεων προηγείται οροαρνητική ηπατίτιδα, ιός Ebstein-Barr, HIV, παρβοϊός και μυκοβακτήρια.
2)Τοξική έκθεση: ακτινοβολία, χημικά (π.χ. βενζόλιο).
3)Φάρμακα – π.χ. χλωραμφενικόλη, σουλφοναμίδια, χρυσός, πενικιλαμίνη, ινδομετακίνη, δικλοφενάκη, ναπροξένη, πιροξικάμη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, καρβιμαζόλη, θειοουρακίλη, δοσιλεπίνη, φαινοθειαζίνες, χλωροπροπαμίδη, χλωροκίνη.
4)Εγκυμοσύνη χωρίς να έχει βρεθεί συγκεκριμένος σκοπός .
Παρουσίαση
Ένα οικογενειακό ιστορικό κυτταροπενίας θα πρέπει να εγείρει υποψίες για κληρονομική διαταραχή ακόμη και όταν δεν υπάρχουν φυσικές ανωμαλίες. Σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες, κοντό ανάστημα, κηλίδες café au lait και σκελετικές ανωμαλίες υποδηλώνουν την πιθανότητα συγγενούς μορφής απλαστικής αναιμίας
Ένα προηγούμενο ιστορικό ίκτερου, συνήθως 2-3 μήνες πριν, μπορεί να υποδηλώνει μετα-ηπατίτιδα απλαστική αναιμία.
Το ιστορικό πρέπει να περιλαμβάνει έκθεση και κατοχή ναρκωτικών (έκθεση σε χημικά ή φυτοφάρμακα).
Η απλαστική αναιμία μπορεί να εμφανιστεί ξαφνικά κατά τη διάρκεια, ή ύπουλα, από εβδομάδες έως μήνες. Οι κλινικές εκδηλώσεις είναι ανάλογες με τις κυτταροπενίες του περιφερικού αίματος και περιλαμβάνουν:
Ασθενείς με απλαστική αναιμία εμφανίζονται συχνότερα με συμπτώματα αναιμίας (ωχρότητα, κεφαλαλγία, αίσθημα παλμών, δύσπνοια, κόπωση ή οίδημα του αστραγάλου) και θρομβοκυτταροπενία (αιμορραγία δέρματος ή βλεννογόνου, οπτική διαταραχή λόγω αιμορραγίας του αμφιβληστροειδούς, πετεχιακά εξανθήματα). Η αιμορραγία πολλές φορές είναι το κύριο και πρώτο σύμπτωμα
Λοίμωξη – μια λιγότερο κοινή παρουσίαση.
Δεν υπάρχει λεμφαδενοπάθεια ή ηπατοσπληνομεγαλία (ελλείψει λοίμωξης).
Διαφορική διάγνωση
Υποκυτταρική μυελοδυσπλασία, οξεία μυελοειδής λευχαιμία.
Υποκυτταρική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία.
Λευχαιμία τριχωτών κυττάρων.
Λέμφωμα.
Μυκοβακτηριακές λοιμώξεις.
Νευρική ανορεξία ή παρατεταμένη πείνα.
Μυελωμα.
Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος.
Εξετάσεις
Γενική αιματος, αριθμός δικτυοερυθροκυττάρων,περιφερικο πλακάκι .
Εκτίμηση HbF σε παιδιά.
Μυελογραμμα και οστεομυελικη βιοψία , συμπεριλαμβανομένου του καρυοτυπου.
Καρυοτυπος περιφερικού αίματος για τον αποκλεισμό της αναιμίας του Fanconi εάν είναι κάτω των 35 ετών.
Η κυτταρομετρία ροής για τον αποκλεισμό κλώνων παροξυσμικής νυκτερινής αιμοσφαιρίνης (PNH) (50% των ασθενών με απλαστική αναιμία έχουν μικρούς κλώνους PNH).
Βιταμίνη Β12 και φυλλικό οξύ.
Ηπατικά ένζυμα
Μελέτες για ιούς: ηπατίτιδα Α, Β και Γ, ιός Epstein-Barr, κυτταρομεγαλοϊός (CMV).
Αντιπυρηνικό αντίσωμα και αντι-dsDNA.
Ακτινογραφία θωρακος: για τον αποκλεισμό της λοίμωξης.
Κοιλιακό υπέρηχο: ένας διευρυμένος σπλήνας και / ή διευρυμένοι λεμφαδένες αυξάνουν την πιθανότητα κακοήθους αιματολογικής διαταραχής ως αιτία της πανκυτταροπενίας. Σε νεότερους ασθενείς, τα ανώμαλα ή ανατομικά εκτοπισμένα νεφρά είναι χαρακτηριστικά της αναιμίας του Fanconi
Συνδεομενες ασθένειες
Υπάρχει υψηλή συχνότητα ταυτόχρονης μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου και παροξυσμικής νυκτερινής αιμοσφαιρινουριας και αν υπαρχει κλώνος της παροξυσμικης νυχτερινής αιμοσφαιρινουριας θα πρέπει να παρακολουθείται στενά .
Ταξινόμηση της επίκτητης απλαστικής αναιμίας
Ένα ευρύ φάσμα ασθενειών από ήπια έως πολύ σοβαρή.
Ο κίνδυνος νοσηρότητας και θνησιμότητας από απλαστική αναιμία συσχετίζεται καλύτερα με τη σοβαρότητα των κυτταροπενιών παρά με την κυτταρικότητα του μυελού των οστών.
Η επίκτητη απλαστική αναιμία ταξινομείται ως ήπια, σοβαρή ή πολύ σοβαρή βάσει του βαθμού πανκυτταροπενίας περιφερικού αίματος:
Ήπια:
Υποκυτταρικό μυελό των οστών, αλλά οι κυτταροπενίες δεν πληρούν τα κριτήρια για σοβαρή νόσο.
Σοβαρή:
Κυτταρικότητα του μυελού των οστών <25% ή 25-50% με <30% υπολειπόμενα αιμοποιητικά κύτταρα.Ένα από τα ακόλουθα:
Ουδετερόφιλα <0,5 x 109 / L
Αιμοπετάλια <20 x 109 / L
Ρετικουκύτταρα <20 x 109 / L
Πολύ σοβαρή:
Όσο για τα σοβαρά αλλά ουδετερόφιλα <0,2 x 109 / L.
Θεραπεία
Η πορεία της μη σοβαρής απλαστικής αναιμίας είναι ποικίλη. Η πλειονότητα των περιπτώσεων έχει σχετικά αδρανείς και ήπια πορεία που δεν απαιτεί θεραπεία και χρειάζεται συχνή παρακολούθηση. Ωστόσο, σε μία μελέτη το 18,8% των ασθενών με μη σοβαρή νόσο προχώρησε σε σοβαρή νόσο.
Η θεραπεία πρέπει να βασίζεται στον βαθμό κυτταροπενίας και όχι στην κυτταρικότητα του μυελού. Οι ασθενείς με ασυμπτωματικές κυτταροπενίες πιθανώς δεν χρειάζονται θεραπεία.
Απομάκρυνση οποιασδήποτε υποκείμενης αιτίας – π.χ. απλαστικής αναιμίας που προκαλείται από φάρμακα.
Ενδείξεις για μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (HSCT):
Ταυτόσημος δότης HLA: σοβαρή απλαστική αναιμία σε νεαρούς και ενήλικες ασθενείς που έχουν πλήρως ταυτόσημο αδελφό δότη .
Μη συγγενής δότης: σοβαρή απλαστική αναιμία μετά από αποτυχία ανταπόκρισης σε μία πορεία ανοσοκατασταλτικής θεραπείας με ΑTG η eltrombopag.
Ένας εναλλακτικός δότης για μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων που μπορεί να χρησιμοποιηθεί είναι από αιμοποιητικά κύτταρα ομφάλιου λώρου, έναν απλοταυτοσημο οικογενειακό δότη είτε έναν μη συγγενή δότη 9/10 ταιριάζει, μετά από αποτυχία ανταπόκρισης σε ανοσοκατασταλτική θεραπεία και απουσία αδελφού δότη η πλήρους ταυτόσημου μη συγγενή δότη
Συγγενης δότης (πανομοιότυπος δίδυμος): στη σπάνια περίπτωση όπου υπάρχει μονοζυγωτικος δίδυμος δότης, η μεταμόσχευση μυελού πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε όλους τους ασθενείς ανεξαρτήτως ηλικίας(πολύς σπάνια πάνω από 75).
Η ανοσοκατασταλτική θεραπεία είναι η θεραπεία πρώτης γραμμής για:
Μη σοβαρή απλαστική αναιμία που απαιτεί θεραπεία.
Σοβαροί ή πολύ σοβαροί ασθενείς με απλαστική αναιμία που δεν έχουν δότη για μεταμόσχευση μυελού των οστών
Σοβαροί ή πολύ σοβαροί ασθενείς με απλαστική αναιμία ηλικίας άνω των 35-50 ετών.
Η ανοσοκατασταλτική θεραπεία πρώτης γραμμής είναι η αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη αλόγου (ATG) σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη. Άλλοι παράγοντες όπως το alemtuzumab χρησιμοποιούνται επίσης η το eltrombopag κυρίως ωσ δεύτερη γραμμή .
Υποστηρικτική φροντίδα
Οι μεταγγίσεις αίματος πρέπει να γίνονται για τη βελτίωση της ποιότητας ζωής. Η βασική τιμή αιμοσφαιρίνης πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με τις συννοσηρότητες. Το ταιριαστό αίμα με φαινότυπο (Rh και Kell) θα πρέπει να θεωρείται ότι μειώνει τον κίνδυνο αλλοανοσοποίησης.
Προφυλακτικές μεταγγίσεις αιμοπεταλίων πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με σταθερή απλαστική αναιμία που λαμβάνουν ενεργή θεραπεία η σε ασθενείς που έχουν αιμορραγικά συμπτώματα. Πρέπει να χρησιμοποιείται ένα όριο αιμοπεταλίων πριν από τη μετάγγιση 10 x 109 / L. Σε ασθενείς που κρίνονται ότι έχουν πρόσθετους παράγοντες κινδύνου για αιμορραγία, όπως πυρετό ή σήψη, συνιστάται υψηλότερο όριο προφυλακτικής μετάγγισης 20 x 109 / L. Οι συνήθεις προφυλακτικές μεταγγίσεις αιμοπεταλίων δεν συνιστώνται σε ασθενείς με σταθερή απλαστική αναιμία που δεν λαμβάνουν ενεργή θεραπεία.
Ο κίνδυνος από τη συχνή χορήγηση αιμοπεταλίων είναι η ανάπτυξη αντισωμάτων εναντίων των αιμοπεταλίων η οποία οδηγεί σε χορήγηση ειδικής μορφής (HLA matched) αιμοπεταλιων
Πριν από τη χορήγηση του ATG, θα πρέπει να χρησιμοποιείται ημερήσιο κατώφλι (προ-μετάγγιση) αριθμός αιμοπεταλίων 30 x 109 / L για τη διάρκεια της σειράς ATG.
Όλοι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ανοσοκατασταλτική θεραπεία (ATG ή alemtuzumab) και εκείνοι που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων θα πρέπει να λαμβάνουν ακτινοβολημένα προϊόντα αίματος.
Η ανάγκη για θεραπεία αποσιδήρωσης πρέπει να αποφασίζεται με βάση τον καθε ασθενή(personalised treatment approach). Σε ασθενείς με απλαστική αναιμία που είναι σοβαρά ουδετεροπενικοί θα πρέπει να χορηγείται προφυλακτικά αντιβιοτικά και αντιμυκητιασική θεραπεία σύμφωνα με τα πρωτόκολλα της εκάστοτε κλινικής .
Επιπλοκές
Οι κύριες αιτίες νοσηρότητας και θνησιμότητας από απλαστική αναιμία περιλαμβάνουν μόλυνση και αιμορραγία.
Επιπλοκές της μεταμόσχευσης μυελού των οστών – π.χ. ασθένεια μοσχεύματος έναντι ξενιστή, ανεπάρκεια μοσχεύματος η λοίμωξη.
Επιπλοκές της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας.
Η παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρια, η οξεία μυελοειδής λευχαιμία και το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο μπορεί να προκύψουν σε ασθενείς με απλαστική αναιμία ωσ εξέλιξη τησ νόσου .
Πρόγνωση
Η απλαστική αναιμία έχει ποικίλη κλινική πορεία. Μερικοί ασθενείς έχουν ήπια συμπτώματα που απαιτούν λίγη ή καθόλου θεραπεία, ενώ άλλοι παρουσιάζουν απειλητική για τη ζωή πανκυτταροπενία που αντιπροσωπεύει ιατρικό επείγον.
Η μη σοβαρή απλαστική αναιμία σπάνια απειλεί τη ζωή και στις περισσότερες περιπτώσεις δεν απαιτείται θεραπεία.
Το διετές ποσοστό θνησιμότητας μόνο με υποστηρικτική φροντίδα για ασθενείς με σοβαρή ή πολύ σοβαρή απλαστική αναιμία είναι περίπου 80%. οι μυκητιασικές λοιμώξεις και η βακτηριακή σήψη είναι οι πιο συχνές αιτίες θανάτου.
Οι βελτιώσεις στη μεταμόσχευση μυελού των οστών και την ανοσοκαταστολή αύξησαν τον αριθμό των μακροχρόνιων επιζώντων ασθενών με απλαστική αναιμία.
Μανώλης Νικολούσης,
Αιματολόγος
