Τι είναι το σύνδρομο Cushing;
Συγγραφέας iator Γράφτηκε στις ,
Το σύνδρομο Cushing είναι ένα σύνολο σημείων και συμπτωμάτων που οφείλεται στη μη φυσιολογική αύξηση των επιπέδων κορτιζόλης (υπερκορτιζολισμός). H κορτιζόλη παράγεται στο εξωτερικό στρώμα των επινεφριδίων, που καλείται φλοιός των επινεφριδίων. Η κορτιζόλη είναι μια στεροειδής ορμόνη που συμμετέχει στον καταβολισμό των λιπιδίων και των πρωτεΐνών και επάγει την παραγωγή γλυκόζης στο ήπαρ.
Βοηθά στην αντίδραση του οργανισμού στο ψυχολογικό και συναισθηματικό στρες, συμβάλλει στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, περιορίζει την φλεγμονώδη απόκριση και επιδρά στην καρδιαγγειακή λειτουργία. Τα επινεφρίδια εδράζονται στο άνω άκρο του κάθε νεφρού και απαρτίζουν το ενδοκρινικό σύστημα, δηλαδή ένα σύστημα αδένων που παράγουν ορμόνες. Στο φλοιό των επινεφριδίων παράγονται οι στεροειδείς ορμόνες όπως κορτιζόλη, αλδοστερόνη και ανδρογόνα, πρώτιστος η δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA).
Η παραγωγή της κορτιζόλης ελέγχεται μέσω ενός συστήματος ανατροφοδότησης του ενδοκρινούς συστήματος που περιλαμβάνει τους επινεφρίδιους αδένες, τους υποφυσιακούς αδένες και τον υποθάλαμο έναν αδένα του κατώτερου τμήματος του εγκεφάλου. Όταν τα επίπεδα της κορτιζόλης είναι χαμηλά, ο υποθάλαμος παράγει την ορμόνη εκλυτική ορμόνη της κορτικοτροπίνης (CRH). Η ορμόνη αυτή διεγείρει την υπόφυση, η οποία εντοπίζεται κάτω από τον υποθάλαμο, και παράγει την αδρενοκορτικοτρόπο ορμόνη (ACTH), γνωστή και ως κορτικοτροπίνη, η οποία με την σειρά της επάγει την παραγωγή και απελευθέρωση της κορτιζόλης από τα επινεφρίδια. Όταν το επίπεδο της κορτιζόλης είναι υψηλό, η παραγωγή CRH και ACTH μειώνεται. Όταν τα επίπεδα της κορτιζόλης είναι υψηλά τότε μειώνεται η παραγωγή CRH και ACΤΗ.
Οι πιο συχνές αιτίες αυτής της σχετικά σπάνιας πάθησης είναι:
· Η παρατεταμένη λήψη γλυκοκορτικοειδών (σύνδρομο ιατρογενούς Cushing). Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την πρόσληψη γλυκοκορτικοειδών-στεροειδών ορμονών οι οποίες είναι χημικά συγγενείς με την φυσική κορτιζόλη. Τέτοια φάρμακα είναι τα αντιφλεγμονώδη, όπως είναι η πρεννισόλη για το άσθμα, τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, τον λύκο και άλλες φλεγμονώδεις παθήσεις. Τέτοιες ορμόνες λαμβάνονται επίσης μετά την μεταμόσχευση οργάνων για την καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος ώστε να αποτραπεί η απόρριψη του οργάνου που μεταμοσχεύεται.
· Η ασθένεια του Cushing μπορεί να προκληθεί από την υπερπαραγωγή της αδρενοκοτρικοτρόπου ορμόνης ACTH από την υπόφυση, η οποία διεγείρει την παραγωγή κορτιζόλης από τα επινεφρίδια. Η ασθένεια του Cushing είναι μια μορφή του συνδρόμου Cushing, που εμφανίζεται στο 40% των περιπτώσεων και είναι η πιο κοινή αιτία υπερπαραγωγής της ενδογενούς κορτιζόλης από τα επινεφρίδια. Η ανεξέλεγκτη παραγωγή της αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης (ACTH) σχετίζεται με την παρουσία όγκων στην υπόφυση (αδένωμα).
· Οι όγκοι των επινεφριδίων ή η επινεφριδική υπερπλασία μπορούν να οδηγήσουν στην υπερπαραγωγή κορτιζόλης.
· Επίσης η ύπαρξη όγκων σε άλλα όργανα του σώματος όπως στο πάγκρεας, στους πνεύμονες ή στον θυροειδή αδένα επάγουν την παραγωγή αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης ACTH (ονομάζεται «έκτοπη» παραγωγή αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης διότι παράγεται σε σημεία πέρα από την υπόφυση).
Το σύνδρομο του Cushing μπορεί να εμφανιστεί σε όλες τις πληθυσμιακές ομάδες αλλά πιο συχνά παρατηρείται σε ενήλικες ηλικίας 20 έως 50 ετών. Οι γυναίκες διατρέχουν τρείς φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης της πάθησης από τους άντρες. Εκτιμάται ότι η ετήσια επίπτωση του συνδρόμου Cushing είναι 2 περιστατικά ανά εκατομμύριο. Σπανιότερα μπορεί να οφείλεται στην κληρονόμηση γονιδιακής μετάλλαξης, όπως είναι η πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία τύπου 1 (Multiple Endocrine Neoplasia Type 1, MEN -1), η οποία αυξάνει τον κίνδυνο ογκογένεσης του ενδοκρινικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένου της υπόφυσης και των επινεφριδίων. Τα παχύσαρκα άτομα με διαβήτη τύπου ΙΙ σε συνδυασμό με την αρρύθμιστη γλυκόζη του αίματος τους έχουν αυξημένο κίνδυνο έναντι του συνδρόμου Cushing.
Σχετικά με το σύνδρομο Cushing
Συμπτώματα και ενδείξεις
Τα σημεία και τα συμπτώματα που σχετίζονται με το σύνδρομο Cushing ποικίλουν. Ωστόσο στα πιο συχνά περιλαμβάνονται τα εξής:
· Παχυσαρκία στον κορμό του σώματος (κεντρική παχυσαρκία) με λεπτά χέρια και πόδια.
· Μεγάλο στρογγυλό πρόσωπο (σεληνοειδές προσωπείο).
· Αυξημένο λίπος στο λαιμό στην περιοχή των ώμων (αυχένας βουβάλου).
· Αίσθηση δίψας και πολυουρία.
· Προβλήματα στην όραση τα οποία προκαλούνται από καταρράκτη ή γλαύκωμα.
· Αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις.
· Λεπτό, εύθραυστο δέρμα με την εύκολη εμφάνιση μελανιών και αργή επούλωση.
· Ροζ ραβδώσεις οι οποίες ομοιάζουν με ραγάδες και εμφανίζονται στην κοιλιά.
· Στους μηρούς, και στους γλουτούς.
· Μυϊκή αδυναμία.
· Μειωμένη αντοχή.
· Οστεοπόρωση.
· Υπέρταση.
· Υπεργλυκαιμία.
· Πονοκέφαλος, πόνος στην πλάτη.
· Ψυχικές διαταραχές (σύγχυση έως ψύχωση).
Τα παιδιά που πάσχουν από σύνδρομο Cushing συνήθως είναι παχύσαρκα, έχουν καθυστερημένη ανάπτυξη και μικρό ανάστημα. Στις γυναίκες μπορεί να εκδηλωθεί έντονη τριχοφυΐα στο πρόσωπο και στο στήθος και διαταραχές κατά την έμμηνο ρύση. Στους άντρες μπορεί να εμφανιστεί μειωμένη σεξουαλική επιθυμία και ανικανότητα.
Εξετάσεις
Εργαστηριακές εξετάσεις
Για την διάγνωση του συνδρόμου Cushing δεν υπάρχει κάποια ιδανική εξέταση και συνήθως εφαρμόζονται πολλές δοκιμασίες. Καθώς τα επίπεδά της κορτιζόλης στο αίμα μεταβάλλονται συνεχώς κατά την διάρκεια της ημέρας, το αποτέλεσμα της μίας μόνο μέτρησης κορτιζόλης στο αίμα σε τυχαίες ώρες της ημέρας έχει χαμηλή διαγνωστική αξία. Η εργαστηριακή διερεύνηση για το σύνδρομο Cushing τυπικά γίνεται έτσι σε δύο στάδια. Στο πρώτο στάδιο οι εργαστηριακές εξετάσεις επιβεβαιώνουν τα υψηλά επίπεδα κορτιζόλης στο αίμα. Στο δεύτερο στάδιο ανιχνεύεται η αιτία των αυξημένων επιπέδων κορτιζόλης στην υπόφυση, στα επινεφρίδια ή αλλού.
Πρώτο στάδιο εργαστηριακών εξετάσεων για την διάγνωση του συνδρόμου Cushing
Οι τρεις πιο συνηθισμένες εργαστηριακές εξετάσεις είναι: η μεσονύκτια μέτρηση της κορτιζόλης του πλάσματος ή η μεταμεσονύκτια μέτρηση της κορτιζόλης στο σάλιο, η μέτρηση της ελεύθερης κορτιζόλης σε ούρα 24ώρου, και η δοκιμασία καταστολής δεξαμεθαζόνης.
Μετρήσεις κορτιζόλης στο πλάσμα τις μεσονύκτιες ώρες, και μετρήσεις κορτιζόλης στο σίελο τις μεταμεσονύκτιες ώρες: φυσιολογικά η παραγωγή της κορτιζόλης αναστέλλεται τις μεσονύκτιες ώρες αλλά στο σύνδρομο Cushing, αυτό δεν συμβαίνει. Για αυτό το λόγο η παρουσία αυξημένων επιπέδων κορτιζόλης στο πλάσμα τoυ αίματος τις μεσονύκτιες ώρες αποτελεί ένδειξη για το σύνδρομο Cushing. Οι μετρήσεις γίνονται στο αίμα και κατά συνέπεια απαιτείται η παραμονή του ασθενούς στο νοσοκομείο. Εναλλακτικά, μπορεί να συλλεχθεί στο σπίτι του ασθενούς δείγμα σιέλου κατά τις μεταμεσονύκτιες ώρες και να μεταφερθεί στο εργαστήριο για τον προσδιορισμό των επιπέδων κορτιζόλης. Συνιστάται η συλλογή δείγματος κατά την διάρκεια τριών διαδοχικών νυχτών. Εάν γίνει η ανάλυση σε ένα μόνο δείγμα και τα αποτελέσματα των επιπέδων της κορτιζόλης σε αυτό είναι εκτός των ορίων η εξέταση θα πρέπει να επαναληφθεί για να είναι έγκυρη και να αποφευχθούν τυχόν ψευδώς θετικά αποτελέσματα.
Κορτιζόλη σε ούρα 24ώρου: προσδιορίζεται η ολική κορτιζόλη ή η ελεύθερη κορτιζόλη σε ούρα 24ώρου. Ένα στα τέσσερα δείγματα ούρων 24 ωρών μπορεί να είναι φυσιολογικό και μπορεί να χρειαστεί να γίνουν και άλλες εξετάσεις. Όπως και στην περίπτωση της μεσονύκτιας μέτρησης κορτιζόλης στο πλάσμα, η δοκιμασία αυτή θα πρέπει να επαναληφθεί αν τα αποτελέσματα είναι μη φυσιολογικά, προκειμένου να αποφευχθούν ψευδώς θετικά αποτελέσματα.
Δοκιμασία καταστολής με την δεξαμεθαζόνη: Η δεξαμεθαζόνη είναι ένα συνθετικό στεροειδές που μιμείται την δράση της κορτιζόλης στο αρνητικό μονοπάτι ανατροφοδότησης της εκλυτικής ορμόνης της κορτικοτροπίνης (CRH) και της παραγωγής της αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης (ACTH). Η φυσιολογική αντίδραση στην δεξαμεθαζόνη είναι η καταστολή της έκκρισης κορτιζόλης.
Η δεξαμεθαζόνη μπορεί να χορηγηθεί σε διαφορετικές δόσεις ανάλογα με τον επικείμενο σκοπό όπως και μια διαγνωστική εξέταση. Μία παραλλαγή περιλαμβάνει την χορήγηση μιας αρκετά χαμηλής δόσης (1 mg) πριν την ανάπαυση του ασθενούς ώστε να εμποδιστεί η παραγωγή της ACTH και της κορτιζόλης, όπως γίνεται φυσιολογικά κατά τον ύπνο. Το επόμενο πρωί μεταξύ του χρονικού διαστήματος 08:00 με 09:00, λαμβάνεται δείγμα αίματος και προσδιορίζεται το επίπεδο της κορτιζόλης. Στα υγιή άτομα, τα επίπεδα κορτιζόλης πρέπει να είναι χαμηλά (κατεσταλμένα) ενώ στα άτομα με σύνδρομο Cushing, τα επίπεδα θα είναι υψηλά (μη κατεσταλμένα).
Μία όχι τόσο συνηθισμένη προσέγγιση είναι η χορήγηση 0,5 mg δεξαμεθαζόνης ανά 6 ώρες για δύο μέρες και τη δεύτερη μέρα θα πρέπει να συλλεχθεί δείγμα ούρων εντός ενός 24ώρου, για να πραγματοποιηθεί ο προσδιορισμός των επιπέδων ελεύθερης κορτιζόλης στα ούρα. Όπως και στην προηγούμενη περίπτωση τα υγιή άτομα πρέπει να έχουν μειωμένα επίπεδα ελεύθερης κορτιζόλης, ενώ τα άτομα που πάσχουν από το σύνδρομο υψηλά επίπεδα.
Εάν μία από τις παραπάνω δοκιμασίες δείξει αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης, τότε πιθανώς πρόκειται για κάποια παθολογική κατάσταση. Σε αυτήν την περίπτωση διενεργούνται περαιτέρω εξετάσεις για τον καθορισμό της αιτίας των αυξημένων επιπέδων κορτιζόλης.
Eξετάσεις επανελέγχου (follow-up)
Δοκιμασία διέγερσης της εκλυτικής ορμόνης κορτικοτροπίνης (CRH). H εξέταση της διέγερσης της CRH εφαρμόζεται ύστερα από την διάγνωση του συνδρόμου Cushing, για τον διαχωρισμό των ατόμων με σύνδρομο που οφείλεται σε παθολογική κατάσταση της υπόφυσης ή σε παθολογική κατάσταση των επινεφριδίων και των ατόμων που έχουν όγκους στων φλοιό των επινεφριδίων που παράγουν την ACTH (ονομάζεται «έκτοπη» παραγωγή αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης). Στην εξέταση αυτή, προσδιορίζονται τα αρχικά επίπεδα αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης στο αίμα. Στην συνέχεια χορηγείται ενδοφλέβια κορτικοτρόπος ορμόνη και μετριούνται τα επίπεδα κορτιζόλης και αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης σε συγκεκριμένα χρονικά διαστήματα μετά τη χορήγηση, όπως για παράδειγμα μισή ώρα και μία ώρα μετά. Η φυσιολογική απόκριση είναι η κορύφωση της ACTH ακολουθούμενη από την κορύφωση της κορτιζόλης στο αίμα. Τα περισσότερα άτομα με σύνδρομο Cushing το οποίο οφείλεται σε όγκους των επινεφριδίων ή από όγκους που παράγουν αδρενοκορτικοτρόπο ορμόνη εκτός του ενδοκρινικού συστήματος, συνήθως δεν ανταποκρίνονται στην χορήγηση CRH.
Δοκιμασία καταστολής με την χορήγηση υψηλών δόσεων δεξαμεθαζόνης (HDDST). Η δοκιμασία αυτή είναι παρόμοια με την προαναφερόμενη δοκιμασία καταστολής με την χορήγηση χαμηλών δόσεων δεξαμεθαζόνης πριν την ανάπαυση. Μία υψηλότερη δόση δεξαμεθαζόνης μπορεί να χορηγηθεί για να γίνει διάκριση μεταξύ ενός όγκου υπόφυσης που παράγει ACTH και άλλων αιτιών του συνδρόμου Cushing. Οι υψηλές δόσεις δεξαμεθαζόνης συνήθως καταστέλλουν τα επίπεδα κορτιζόλης σε άτομα με όγκους στην υπόφυση αλλά όχι σε άτομα με όγκους που παράγουν ACTH ορμόνη εκτός του ενδοκρινικού συστήματος.
Δοκιμασία δεξαμεθαζόνης – κορτικοτροπίνης – εκλυτικής ορμόνης: Το ψευδο-σύνδρομο Cushing εμφανίζεται στους υπέρβαρους, στους αλκοολικούς, σε άτομα με μη ελεγχόμενο διαβήτη και σε άτομα που πάσχουν από κατάθλιψη ή αγχώδεις διαταραχές. Το ψευδο-Cushing δεν έχει τις ίδιες επιδράσεις στην υγεία με το πραγματικό σύνδρομο Cushing και δεν απαιτείται ορμονική θεραπεία. Τα άτομα με ψευδο-Cushing μπορούν να έχουν μεν υψηλά επίπεδα κορτιζόλης αλλά δεν αναπτύσσουν υποτροπές όπως μυϊκή αδυναμία, κατάγματα ή λέπτυνση του δέρματος. Η δοκιμή δεξαμεθαζόνης-CRH διακρίνει γρήγορα το ψευδο-Cushing από τις ήπιες περιπτώσεις του Cushing. Αυτή η δοκιμασία συνδυάζει τη δοκιμασία καταστολής δεξαμεθαζόνης με την δοκιμασία διέγερσης CRH (βλέπε παραπάνω). Τα ανεβασμένα επίπεδα κορτιζόλης κατά τη διάρκεια αυτής της εξέτασης υποδηλώνουν το σύνδρομο Cushing. Αντίθετα αν τα επίπεδα κορτιζόλης δεν αυξάνονται υπάρχει το ψευδο-Cushing.
Δειγματοληψία λιθοειδών κόλπων: Η εξέταση αυτή συνήθως συνδυάζεται με την δοκιμασία διέγερσης CRH. Τα επίπεδα ACTH προσδιορίζονται από δείγμα που λαμβάνεται μέσω καθετήρα που τοποθετείται στον αυχένα για την λήψη αίματος από τον κατώτερο λιθοειδή κόλπο, το σημείο του σώματος που απομακρύνει το αίμα από την υπόφυση. Τα επίπεδα της ACTH στους λιθοειδείς κόλπους συγκρίνονται με τα αντίστοιχα επίπεδα ACTH δείγματος από φλέβα του βραχίονα. Τα υψηλότερα επίπεδα της ACTH από τους λιθοειδείς κόλπους υποδεικνύουν την ύπαρξη όγκου στην υπόφυση. Αν τα επίπεδα της ΑCTH τόσο στο αίμα των λιθοειδών κόλπων όσο και στο αίμα του βραχίονα είναι σχεδόν ίσα, η ACTH παράγεται από όγκο που εντοπίζεται έξω από την υπόφυση.
Προτεινόμενες εργαστηριακές εξετάσεις
Γενική αίματος και λευκοκυτταρικός τύπος – μπορεί να εμφανίζουν υψηλά τα ερυθρά αιμοσφαίρια και αυξημένα τα ουδετερόφιλα.
Δοκιμή ανοχής στην γλυκόζη – διαταραγμένη.
Κάλιο του αίματος – χαμηλά επίπεδα (υποκαλιαιμία).
Μη-εργαστηριακές εξετάσεις
Αξονική τομογραφία (CT). Η σάρωση του στήθους, συγκεκριμένα των πνευμόνων, και της κοιλιακής χώρας μπορεί να βοηθήσει στον εντοπισμό όγκων στα επινεφρίδια, στην υπόφυση καθώς και άλλων εκτοπικών όγκων.
Μαγνητική τομογραφία (MRI). Μερικές φορές ζητείται για την εκτίμηση πιθανών όγκων στα επινεφρίδια και στην υπόφυση.
Υπερηχογράφημα
Σάρωση οκτεοκρίδης. Μία ουσία που ονομάζεται οκτεοκρίδη, παρόμοια με την σωματοστατίνη, σημαίνεται με μια ραδιενεργή ουσία και εγχέεται στο εξεταζόμενο άτομο και αναλύεται το σήμα, που δίνει όταν προσδεθεί στους υποδοχείς των όγκων που παράγουν ορμόνες, με την χρήση ραδιολογικών σαρωτών (ακτινολογική εξέταση).
Θεραπεία
Ο στόχος της θεραπείας είναι η αντιμετώπιση της αιτίας/η παρεμπόδιση ή η ελαχιστοποίηση της έκθεσης του οργανισμού σε αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης. Ο τύπος της θεραπείας εξαρτάται από την αιτιολογία.
Αν η αιτία του συνδρόμου είναι η υπερβολική χρήση γλυκοκορτικοειδών φαρμάκων ο κλινικός ιατρός θα μειώσει την δόση των στεροειδών φαρμάκων ώστε να μειωθούν τα συμπτώματα του συνδρόμου Cushing. Πιθανότατα τα συμπτώματα να μην υποχωρήσουν πλήρως. Ο ασθενής δεν πρέπει ποτέ να διακόπτει απότομα τα στεροειδή φάρμακα παρά μόνο να μειώσει τη δόση, υπό την καθοδήγηση πάντα του κλινικού γιατρού.
Εάν η αιτία είναι όγκοι που παράγουν ACTH ή η έκτοπη παραγωγή ACTH (βλέπε σύνδρομο Cushing), η υπερπαραγωγή της ACTH αντιμετωπίζεται με χειρουργική επέμβαση. Εάν η χειρουργική αφαίρεση δεν είναι δυνατή, τότε εφαρμόζεται ακτινοθεραπεία, και στην ύστατη περίπτωση χημειοθεραπεία.
Στο αρχικό στάδιο ογκογένεσης των επινεφριδίων (καρκίνωμα), η θεραπεία εκλογής είναι η χειρουργική αφαίρεση.
Εάν η αιτία του συνδρόμου είναι οι όγκοι των επινεφριδίων, ή η υπερπαραγωγή της κορτιζόλης από ένα από τα δύο επινεφρίδια, τότε η χειρουργική αφαίρεση του συγκεκριμένου επινεφριδίου επαναφέρει συνήθως τα επίπεδα της κορτιζόλης στο φυσιολογικό. Για κάποιο χρονικό διάστημα μπορεί να χρειαστεί η λήψη συνθετικών γλυκοκορτικοειδών, καθώς η δραστηριότητα του απομείναντα επινεφρίδιου αδένα μπορεί να έχει κατασταλεί από την περίσσεια κορτιζόλης. Μπορεί να περάσουν αρκετοί μήνες έως ότου διακοπεί η λήψη των συνθετικών γλυκοκορτικοειδών φαρμάκων. Σε κάθε περίπτωση και πάλι ο ασθενής μπορεί να αλλάξει την δόση ή να διακόψει την αγωγή του υπό τις οδηγίες του κλινικού του ιατρού.
