Πως οι πολυμορφισμοί του γενετικού υλικού (SNP’s) επηρεάζουν τη ζωή μας

Συγγραφέας Ελευθέριος ΓεωργακόπουλοςκλείσιμοΣυγγραφέας: Ελευθέριος Γεωργακόπουλος Όνομα: Ελευθέριος Γεωργακόπουλος
Email: dreg@dregeorgakopoulos.gr
Site: https://dregeorgakopoulos.gr/
Site 2: http://www.iator.gr/microsite/georgakopoylos/

Πληροφορίες: Νευροφυσιολόγος-Μοριακός Βιολόγος,Γενετιστής, Σκουφά 2, Κολωνάκι 10673 4ος Όροφος. 210 3390340Προβολή άρθρων του συγγραφέα Γράφτηκε στις 02 Απριλίου 2024,

Οι άνθρωποι μοιράζονται κατά 99,5% την ίδια ταυτότητα στο επίπεδο της γονιδιωματικής αλληλουχίας που υποδηλώνει ότι η προκύπτουσα φαινοτυπική ποικιλομορφία προέρχεται από την υπόλοιπη διαφορά του 0,5% καθώς και από τις επιγενετικές τροποποιήσεις [1-3].

Οι διαφορές ακολουθίας προκύπτουν λόγω της παρουσίας αριθμού σύντομων και μεταβλητών επαναλήψεων, λεγόμενων πολυμορφισμών εισαγωγής ή διαγραφής που ονομάζονται πολυμορφισμοί του ενός νουκλεοτιδίου ή μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (Single Nucleotide Polymorphism, SNP’s). Μεταξύ των SNP’s, οι μεταβάσεις (A ↔ G ή C ↔ T) είναι πιο διαδεδομένες από τις μετατροπές (A ↔ C ή T και G ↔ C ή T) [1-5].

Αυτή η απλούστερη μορφή παραλλαγής DNA μεταξύ των ατόμων είναι όπως περιγράφεται, η αντικατάσταση ενός μόνο νουκλεοτιδίου από ένα άλλο. Αυτός ο τύπος αλλαγής ονομάζεται ”μονονουκλεοτιδικός πολυμορφισμός” (SNP) και διαπιστώνεται ότι είναι πιο κοινός από άλλους τύπους πολυμορφισμών.

Υπάρχουν τουλάχιστον 10 εκατομμύρια SNP’s μέσα στο γονιδίωμα, που συμβαίνουν περίπου κάθε 100-300 ζεύγη βάσεων και με συχνότητα αλληλόμορφου μεγαλύτερη από 1%, καθιστώντας τα, μακράν τον πιο κοινό τύπο παραλλαγής στο ανθρώπινο γονιδίωμα [1-3].

Πρόσφατα, υπήρξε άνθιση σε μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα (GWAS), όπου ο επιπολασμός συγκεκριμένων SNP’s συνδέεται με φαινοτύπους ή ασθένειες [4].

Τα SNP’s μπορούν να παρατηρηθούν μεταξύ ατόμων σε έναν πληθυσμό και μπορούν, για παράδειγμα, να επηρεάσουν τη δραστηριότητα του επαγωγέα (γονιδιακή έκφραση), τη διαμόρφωση (και σταθερότητα) του αγγελιοφόρου RNA (mRNA) και τη μεταφραστική αποτελεσματικότητα [5].

Πώς επηρεάζουν τα SNP’s τα γονίδια μας

Οι μεταλλάξεις έχουν τη δυνατότητα να αλλάξουν όλα τα βήματα της γονιδιακής έκφρασης ανάλογα με τη γονιδιωματική τους θέση. Όταν υπάρχουν μέσα σε μεταγραφικά ρυθμιστικά στοιχεία, μπορούν να επηρεάσουν την έκφραση mRNA.

Όταν προκύπτουν σε γονίδια, τα SNP’s μπορούν να επηρεάσουν τη συνένωση mRNA, τη πυρήνο-κυτταροπλασματική εξαγωγή του RNA, τη σταθερότητα και τη μετάφραση του. Όταν υπάρχουν μέσα σε μια αλληλουχία κωδικοποίησης και οδηγούν σε αλλαγή αμινοξέων (που αναφέρεται ως μη συνώνυμο SNP ή μετάλλαξη), μπορούν να τροποποιήσουν τη δραστηριότητα της πρωτεΐνης.

Το έργο The Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE)1 στόχευε στον εντοπισμό και την καταγραφή λειτουργικών στοιχείων στο ανθρώπινο γονιδίωμα και υπήρξε αρκετά χρήσιμο για την κατανόηση του δυνητικού αντίκτυπου που ασκούν οι διαδοχικές διακυμάνσεις των SNP’s στη γονιδιακή έκφραση και λειτουργία [6]. Έτσι:

1. Εάν το SNP και η μετάλλαξη που προκαλεί είναι συνώνυμη (δηλαδή δεν αλλάζει τη φύση του αμινοξέως), τότε μπορεί να επηρεαστούν οι ρυθμοί μετάφρασης ή ο χρόνος ημίσειας ζωής του mRNA [7,8].

• Εάν το SNP και η μετάλλαξη που προκαλεί είναι ένα πρόωρο κωδικόνιο διακοπής (stop codon), αυτό μπορεί να οδηγήσει στην παραγωγή ενός πρωτεϊνικού προϊόντος μικρότερου σε έκταση ή μιας πρωτεΐνης με σχεδόν μηδενικό φαινότυπο λόγω της ανάσχεσης της αντιγραφής του DNA και μπορεί να μεσολαβεί και η αποσύνθεση της πρωτεΐνης [7, 8] (codon: κωδικόνιο, η αλληλουχία 3 βάσεων DNA που αντιστοιχεί σε ένα αμινοξύ).

• Εάν το SNP και η μετάλλαξη που προκαλεί είναι μη συνώνυμη, ανάλογα με τη θέση του κωδικονίου και τον τύπο της αντικατάστασης, μπορεί να προκύψουν δομικές και λειτουργικές αλλαγές στις κωδικοποιημένες πρωτεΐνες και αυτό μπορεί να αλλάξει τελείως τον φαινότυπο και την λειτουργία της πρωτεΐνης [7, 8].

Οι φαινοτυπικές αυτές αλλαγές μπορεί να διαφέρουν από άτομο σε άτομο ανάλογα με το βαθμό των λειτουργικών αλλαγών στο γονιδιακό προϊόν, δηλαδή την πρωτεΐνη που κωδικοποιεί το επηρεασμένο γονίδιο.

Δεν πρέπει επίσης να ξεχνάμε ότι οι φαινοτυπικές παραλλαγές θα μπορούσαν να οφείλονται και στις παρατεταμένες αλληλεπιδράσεις γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων.

Αυτοί οι τύποι αλλαγών στο γονίδιο είναι επίσης υπεύθυνοι για την εξέλιξη του γονιδιώματος και για κάθε ανθρώπινο χαρακτηριστικό (φαινότυπος), όπως τα σγουρά μαλλιά, η ατομικότητα όπως παχυσαρκία, υπερτριγλυκεριδαιμία, υπερχοληστερολαιμία κ.α., καθώς και η προσωποποιημένη διαφορετικότητα στην ανταπόκριση των φαρμάκων ή σκευασμάτων.

Ως εκ τούτου, τα SNP’s μπορεί να είναι υπεύθυνα για την ευαισθησία ενός ατόμου σε πολλές κοινές ασθένειες και τον μεταβολισμό. Μπορούν επίσης να διαδραματίσουν άμεσο ρόλο με ή χωρίς άλλους παράγοντες στη φαινοτυπική έκφραση ασθενειών [9–19].

Τα τελευταία χρόνια, η εφαρμογή της γενετικής γνώσης έχει φέρει την επανάσταση στην ικανότητά μας να κατανοήσουμε τις επιπτώσεις των αντικαταστάσεων νουκλεοτιδίων και της γενετικής βάσης πολλών σύνθετων και κοινών διαταραχών.

Έτσι, σε έναν κόσμο στον οποίο η προγνωστική, προληπτική και η εξατομικευμένη φροντίδα θα αποτελεί την συνήθη πρακτική, οι άνθρωποι όχι μόνο θα ζουν περισσότερο αλλά θα είναι σε θέση να ζήσουν πιο ικανοποιητική, παραγωγική και ενεργή ζωή [9-19].

Βιβλιογραφία

1. Risch, N. J. (2000). Searching for genetic determinants in the new millennium. Nature 405, 847–856. doi: 10.1038/35015718.
2. Lander, E. S., Linton, L. M., Birren, B., Nusbaum, C., Zody, M. C., Baldwin, J., et al. (2001). Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 409, 860–921. doi: 10.1038/35057062.
3. Orr, N., and Chanock, S. (2008). Common genetic variation and human disease. Adv. Genet. 62, 1–32. doi: 10.1016/S0065-2660(08)00601-9.
4. Srinivasan, S., Clements, J. A., and Batra, J. (2016). Single nucleotide polymorphisms in clinics: fantasy or reality for cancer? Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 53, 29–39. doi: 10.3109/10408363.2015.1075469.
5. Francis Robert and Jerry Pelletier, Exploring the Impact of Single-Nucleotide Polymorphisms on Translation, Front. Genet., 30 October 2018 | https://doi.org/10.3389/fgene.2018.00507.
6. Consortium, E. P. (2012). An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome. Nature 489, 57–74. doi: 10.1038/nature11247.
7. Nicholson, P., Yepiskoposyan, H., Metze, S., Zamudio Orozco, R., Kleinschmidt, N., and Muhlemann, O. (2010). Nonsense-mediated mRNA decay in human cells: mechanistic insights, functions beyond quality control and the double-life of NMD factors. Cell. Mol. Life Sci. 67, 677–700. doi: 10.1007/s00018-009-0177-1.
8. Mendell, J. T., and Dietz, H. C. (2001). When the message goes awry: disease-producing mutations that influence mRNA content and performance. Cell 107, 411–414. doi: 10.1016/S0092-8674(01)00583-9
9. Brookes, A. J. (1999) The essence of SNPs. Gene 234, 177–186.
10. Halushka, M. K., Fan, J. B., Bentley, K., Hsie, L., Shen, N. P., Weder, A., Cooper, R., Lipshutz, R. and Chakravarti, A. (1999) Patterns of single nucleotide polymorphisms in candidate genes for blood pressure homeostasis. Nat. Genet. 22, 239–247.
11. Martin, N., Boomsma, D. and Machin, G. (1997) A twin pronged attacks on complex traits. Nat. Genet. 17, 387–392.
12. Krawezak, M., Reiss, J. and Cooper, D. N. (1992) The mutational spectrum of single base-pair substitutions in mRNA splice junctions of human genes: causes and consequences. Hum. Genet. 90, 41–54.
13. Lohrer,H.D. and Tangen, U. (2000) Investigations into the molecular effects of single nucleotide polymorphism. Pathobiology 68, 283–290.
14. LeVan, T. D., Bloom, J. W., Bailey, T. J., Karp, C. L., Halonen, M., Martinez, F. D. and Vercelli, D. (2001) A common single nucleotide polymorphism in theCD14 promoter decreases the affinity of Sp protein binding and enhances transcriptional activity. J. Immunol. 167, 5838–5844.
15. Shastry, B. S. (2007) SNPs in disease gene mapping, medicinal drug development and evolution. J. Hum. Genet. 52, 871–880.
16. Shastry, B. S. (2006) Pharmacogenetics and the concept of individualized medicine. Pharmacogenomics J. 6, 16–21.
17. Shastry, B. S. (2005) Genetic diversity and new therapeutic concepts. J. Hum. Genet. 50, 321–328.
18. Shastry, B. S. (2004) Role of SNP/haplotype map in gene discovery and drug development: an overview. Drug Dev. Res. 62, 143–150.
19. Barkur S. Shastry, SNPs: Impact on Gene Function and Phenotype, Single Nucleotide Polymorphisms, Methods in Molecular Biology 578, DOI 10.1007/978-1-60327-411-1_1, Humana Press, a part of Springer Science and Business Media, LLC 2003, 2009.

Δρ. Ελευθέριος Γεωργακόπουλος Νευροφυσιολόγος Μοριακός Βιολόγος Γενετιστής