Καρδιακή Αμυλοείδωση
Συγγραφέας Κώστας Πισσαρίδης Γράφτηκε στις ,
Η Καρδιακή Αμυλοείδωση είναι μια βλάβη του Καρδιακού μυ (διηθητική Μυοκαρδιοπάθεια περιοριστικού τύπου) που οφείλεται στην εναπόθεση – συσσώρευση ινιδίων από διάφορες ανώμαλα διπλωμένες πρωτεΐνες, που λέγονται Αμυλοειδή, στον εξωκυττάριο χώρο ανάμεσα στα καρδιακά κύτταρα. Αυτή είναι μια προοδευτική πάθηση με θανατηφόρα έκβαση στο τέλος.
Εκτός της καρδιάς, τα ινίδια του αμυλοειδούς εναποτίθενται και σε διάφορα άλλα όργανα, π.χ. στα νεφρά, στο ήπαρ, στα νεύρα (περιφερικά και αυτόνομου νευρικού συστήματος), στο κεντρικό νευρικό σύστημα, στο έντερο, στο δέρμα κλπ., οπότε προκαλείται προοδευτική δυσλειτουργία αυτών των οργάνων, έτσι τα συμπτώματα προέρχονται τόσο από την καρδιά όσο και από τα άλλα προσβεβλημένα όργανα.
Οι Μυοκαρδιοπάθειες περιοριστικού τύπου προκαλούν σκλήρυνση του τοιχώματος των κοιλιών, οπότε αυτές δεν διαστέλλονται επαρκώς ώστε να υποδεχτούν αρκετό αίμα, με αποτέλεσμα να εκτοξεύουν λιγότερο αίμα, έτσι δημιουργείται καρδιακή ανεπάρκεια με φυσιολογική σύσπαση και μείωση της ποσότητας του αίματος που μπορεί να διακινήσει η καρδιά.
Το 15% των περιπτώσεων καρδιακής ανεπάρκειας με φυσιολογική σύσπαση (HFpEF) οφείλονται σε Καρδιακή Αμυλοείδωση.
Οι παθολογικές πρωτεΐνες που προκαλούν Καρδιακή Αμυλοείδωση είναι εννέα, αλλά δυο από αυτές προκαλούν πάνω από το 95% των περιπτώσεων της.
Αυτές οι δυο είναι οι παθολογικές μονοκλωνικές ελαφρές αλυσίδες των ανοσοσφαιρινών (αντισωμάτων) που προκαλούν την AL Αμυλοείδωση και η Τρανσθυρετίνη (TTR) που προκαλεί την Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη (ΑTTR).
[Η πρωτεΐνη Τρανσθυρετίνη (παλιότερα λεγόταν προαλβουμίνη) παράγεται κυρίως στο ήπαρ, αλλά και στον εγκέφαλο και οφθαλμούς και είναι μεταφορέας Θυροξίνης (Τ4) και Ρετινόλης, εξ’ ου και το όνομα της, Transthyretin (Μεταφορέας Θυροξίνης και Ρετινόλης (Βιταμίνη Α).]
>> Η AL Αμυλοείδωση (παλιά λεγόταν πρωτοπαθής Αμυλοείδωση) εκτιμάται ότι εμφανίζεται σε περίπου 120 ανθρώπους ανά έτος στην Ελλάδα και οφείλεται σε παθολογικά – κακοήθη πλασματοκύτταρα που παράγουν ανώμαλες ασταθείς ελεύθερες μονοκλωνικές ελαφρές αλυσίδες των ανοσοσφαιρινών (αντισωμάτων) και εντοπίζεται και στην καρδιά περίπου στα 2/3 των περιπτώσεων.
>> Η Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη
Αυτή οφείλεται σε εναπόθεση Τρανσθυρετίνης (μεταλλαγμένης ή φυσιολογικής). Αν δεν χορηγηθεί θεραπεία ο ασθενής με Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη ζει κατά μέσο όρο 3 χρόνια από τη διάγνωση.
> Η Κληρονομική Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη (ATTRh amyloidosis) οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου της Τρανσθυρετίνης που προκαλεί διαχωρισμό της τετραμερούς μορφής της σε μονομερή μορφή και ινίδια αμυλοειδούς στη συνέχεια, που εναποτίθενται στους ιστούς, ανάμεσα στα κύτταρα.
Η κληρονομική Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη (ATTRh amyloidosis) κληρονομείται με αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα, με ατελή διεισδυτικότητα (διαφορετική ανάλογα με την περιοχή) και εμφανίζεται κυρίως σε άντρες, συχνότερα στην Πορτογαλία, τη Σουηδία, Ιαπωνία, Δανία, Ιταλία, σε Αφροαμερικάνους κλπ. Η ηλικία έναρξης των συμπτωμάτων διαφέρει ανάλογα με τη μετάλλαξη και κυμαίνεται από 30 ως 80 έτη.
> Η ΜΗ κληρονομική Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη (ATTRwt amyloidosis) επηρεάζει σποραδικά κυρίως άντρες > 60-70 ετών (παλιά λεγόταν Αμυλοείδωση των ηλικιωμένων) και οφείλεται σε εναπόθεση φυσιολογικής Τρανσθυρετίνης χωρίς μετάλλαξη και συσσώρευση της σε ινίδια αμυλοειδούς, από αδιευκρίνιστες ακόμη αιτίες (ίσως από αυξημένη παραγωγή της) που σχετίζονται με τη γήρανση.
Αυτή παγκόσμια παρατηρείται σε 1 ανά 900 ως 5.800 ανθρώπους. Όμως φαίνεται ότι είναι πολύ συχνότερη ιδίως σε ηλικιωμένους άντρες π.χ. σε νεκροψίες στους άνω των 80 ετών παρατηρείται σε ποσοστό 10-25% !!.
[>> Πέρα από τις 3 πιο πάνω μορφές αμυλοείδωσης υπάρχουν και άλλες που συνήθως δεν αφορούν την καρδιά:
# Η Αμυλοείδωση από την πρωτεΐνη του Αμυλοειδούς Α (AA amyloidosis). Αυτή οφείλεται σε χρόνιες φλεγμονώδεις ή λοιμώδεις παθήσεις, π.χ. Ρευματοειδής Αρθρίτιδα, Ελκώδης κολίτιδα, νόσος του Crohn’s, Φυματίωση κλπ. (Αυτή παλιότερα λεγόταν δευτεροπαθής αμυλοείδωση)
Επιπλέον υπάρχει υποψία ότι και ο κορωνοϊός SARS-CoV-2 μπορεί να προκαλέσει Αμυλοείδωση μέσω της αύξησης της πρωτεΐνης του Αμυλοειδούς Α (AA amyloidosis) και ότι έτσι η AA αμυλοείδωση σχετίζεται με το πολυοργανικό φλεγμονώδες σύνδρομο των παιδιών (MIS-C) και των ενηλίκων (MIS-A) που υπάρχει μερικές φορές μετά από τη λοίμωξη από αυτόν.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8078534/
# Η αμυλοείδωση που οφείλεται σε αιμοδιάλυση (DRA). Αυτή συνήθως παρατηρείται σε όσους ξεπερνούν τα 5 χρόνια αιμοδιάλυσης ή είναι ηλικιωμένοι.]
ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ
Τα συμπτώματα της Καρδιακής Αμυλοείδωσης από Τρανσθυρετίνη, που είναι η συχνότερη, ξεκινούν στο τελικό στάδιο, συνήθως μετά τα 55 και είναι κυρίως δύσπνοια με οίδημα στα πόδια και ασκίτη (κυρίως δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια), αρρυθμίες (π.χ. κολπική μαρμαρυγή), λιποθυμικά επεισόδια και επεισόδια ζάλης (από νόσο του φλεβοκόμβου ή/και κολποκοιλιακό αποκλεισμό) κλπ.
Επιπλέον πιθανώς συνυπάρχουν πολυνευροπάθεια, σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα (συνήθως αμφοτερόπλευρο), στένωση σπονδυλικού σωλήνα στην οσφυϊκή μοίρα, ρήξη τενόντων (π.χ. δικέφαλου), γαστρεντερικά συμπτώματα (π.χ. δυσκοιλιότητα), θολερότητες στα μάτια, γλαύκωμα κλπ.
Η πολυνευροπάθεια προκαλεί περιφερική νευροπάθεια με αισθητική και κινητική δυσλειτουργία και νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος με ορθοστατική υπόταση, στυτική δυσλειτουργία κλπ.
Στην AL Αμυλοείδωση πέρα από τα ανωτέρω είναι συχνή η συνύπαρξη λευκωματουρίας από βλάβη των νεφρών και ίσως υποθυρεοειδισμού, μακρογλωσσίας κλπ.
ΔΙΑΓΝΩΣΗ
(Λεπτομέρειες για τις διαγνωστικές εξετάσεις υπάρχουν στο τέλος του άρθρου)
>> α) Για να διαγνωσθεί η Καρδιακή Αμυλοείδωση πρέπει ο γιατρός να την υποπτευθεί από το ιστορικό και την κλινική εξέταση, και να ακολουθήσει η διενέργεια αρχικά υπερηχοκαρδιογραφήματος και ΗΚΓφηματος, εξέταση στο αίμα του Β Νατριουριτικού Πεπτιδίου – ΒΝΡ (ή του NT‐proBNP) και της Τροπονίνης, και στη συνέχεια να ακολουθήσει καρδιακή μαγνητική τομογραφία.
# Το ΗΚΓμα συνήθως παρουσιάζει χαμηλά δυναμικά QRS, σε αντίθεση με το υπερηχοκαρδιογράφημα που δείχνει υπερτροφία της αριστερής κοιλίας.
>> β) Αν οι ανωτέρω εξετάσεις δείξουν θετικές, υπάρχει Καρδιακή Αμυλοείδωση και ακολουθεί ο έλεγχος αίματος και ούρων για ανώμαλες μονοκλωνικές ελαφρές αλυσίδες ανοσοσφαιρινών. Η εύρεση τους δείχνει είτε AL Αμυλοείδωση είτε Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη.
[Περίπου στο 20% των περιπτώσεων Αμυλοείδωσης από Τρανσθυρετίνη βρίσκονται ανώμαλες μονοκλωνικές ελαφρές αλυσίδες ανοσοσφαιρινών.]
>> γ) Αν βρεθούν ανώμαλες μονοκλωνικές ελαφρές αλυσίδες ανοσοσφαιρινών στο αίμα ή στα ούρα γίνονται βιοψίες σε θέσεις εκτός της καρδιάς, όπως στο κοιλιακό λίπος, ενδοσκοπική βιοψία του εντέρου, στο μυελό των οστών και στα επηρεασμένα όργανα (π.χ. ήπαρ, νεφρά, σιελογόνους αδένες κλπ.), για τελική διάγνωση του είδους της Αμυλοείδωσης και πιθανώς θα απαιτηθούν βιοψίες του μυοκαρδίου για το διαχωρισμό τους (AL Αμυλοείδωση ή Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη).
>> δ) Αν ΔΕΝ ανευρεθούν ανώμαλες μονοκλωνικές ελαφρές αλυσίδες ανοσοσφαιρινών, διενεργείται σπινθηρογράφημα SPECT των οστών του θώρακα με ραδιενεργό Πυροφωσφορικό Τεχνήτιο (99mTc PyP) ή 99m Tc DPD ή 99m Tc HMDP.
Αν αυτό δείξει καρδιακή πρόσληψη του ραδιενεργού Τεχνητίου 99m Tc, ίση ή μεγαλύτερη από των πλευρών (grade 2 ή 3), τότε τίθεται η διάγνωση της Καρδιακής Αμυλοείδωσης από Τρανσθυρετίνη.
>> ε) Αν στο SPECT φανεί Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη, θα χρειαστεί μοριακός γονιδιακός έλεγχος (PCR) και αν βρεθεί μεταλλαγμένο γονίδιο της Τρανσθυρετίνης (κληρονομική Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη), θα ελεγχθούν και οι συγγενείς εξ’ αίματος, γι’ αυτό.
>> ζ) Αν το σπινθηρογράφημα SPECT των οστών του θώρακα δείξει αρνητικό ή ύποπτο και ο προηγούμενος έλεγχος (ιστορικό, κλινική εξέταση, υπερηχοκαρδιογράφημα, Β Νατριουριτικό Πεπτίδιο – ΒΝΡ, καρδιακή μαγνητική τομογραφία) έχει δείξει ύπαρξη Καρδιακής αμυλοείδωσης, πιθανώς θα απαιτηθούν βιοψίες του μυοκαρδίου.
[# Το αποτέλεσμα από το SPECT είναι ψευδώς αρνητικό περίπου στο 15% των περιπτώσεων.]
# Πρόσφατα έχουν δοκιμαστεί με το ΡΕΤ ορισμένα ραδιοϊσότοπα (π.χ. 11C‐PiB, 18F‐Florbetapir) για να μετρηθούν ημιποσοτικά τα αμυλοειδή και να ανιχνευθούν και τα αμυλοειδή από ελαφρές αλυσίδες των ανοσοσφαιρινών, επιπλέον της Τρανσθυρετίνης, και ίσως να μπορεί να γίνει και διαχωρισμός μεταξύ τους !
ΘΕΡΑΠΕΙΑ
Η θεραπεία της Καρδιακής αμυλοείδωσης περιλαμβάνει την έγκαιρη θεραπεία της αιτίας που την προκαλεί, ώστε να μη συμβούν μη αναστρέψιμες βλάβες και επίσης Διουρητικά φάρμακα και αν χρειάζεται αντιαρρυθμικά φάρμακα, βηματοδότης ή αυτόματος εμφυτεύσιμος απινιδωτής (ICD).
Δυστυχώς η θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας, ΔΕΝ ωφελεί στην Καρδιακή αμυλοείδωση.
Α) Η Θεραπεία της AL Αμυλοείδωσης
Η θεραπεία προσπαθεί να εξουδετερώσει τα παθολογικά πλασματοκύτταρα και της ανώμαλες ελαφρές αλυσίδες των αντισωμάτων που παράγονται από αυτά.
Κυρίως χρησιμοποιούνται αντικαρκινικά φάρμακα ή/και μεταμόσχευση αυτόλογων (του ιδίου του ασθενή) βλαστοκυττάρων.
[Η μεταμόσχευση αφορά περίπου στο 20% των ασθενών (κυρίως σε όσους είναι < 70 ετών και αν τα όργανα είναι ελαφρά επηρεασμένα και όχι περισσότερα από δυο) και συνήθως προηγείται η χορήγηση Bortezomib κλπ.]
Τα συνήθη αντικαρκινικά φάρμακα είναι η Κυκλοφωσμαμίδη και το Bortezomib, που χορηγούνται μαζί με Κορτιζόνη (CyBorD). Πρόσφατα μελέτες έδειξαν ότι η προσθήκη Daratumumab σ’ αυτό το σχήμα είναι καλύτερη.
[Το Daratumumab (DARZALEX) είναι μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει και προκαλεί το θάνατο σε όσα κύτταρα έχουν αυξημένη τη γλυκοπρωτεΐνη CD38 στην επιφάνεια τους (π.χ. κύτταρα πολλαπλού μυελώματος).
Η Κυκλοφωσμαμίδη είναι χημειοθεραπευτικό που εμποδίζει την αντιγραφή του DNA, οπότε σταματά την κυτταρική διαίρεση.
Το Bortezomib (VELCADE) είναι μικρομοριακό φάρμακο των στοχευμένων θεραπειών. Αυτό ενεργοποιεί την πρωτεΐνη ρ 53, που επιδιορθώνει το DNA και επίσης προκαλεί προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος.]
Β) Η Θεραπεία της ΑTTR Αμυλοείδωσης
Η Θεραπεία της ΑTTR Αμυλοείδωσης περιλαμβάνει σταθεροποιητές του τετραμερούς της Τρανσθυρετίνης και φάρμακα που σταματούν την παραγωγή της Τρανσθυρετίνης καταστρέφοντας το mRNA της πριν να τη δημιουργήσει στα ριβοσώματα.
[Σε συγκεκριμένες περιπτώσεις κληρονομικής μόνο ATTR (π.χ. ηλικία <60 ετών, χωρίς σημαντική συμμετοχή της καρδιάς ή των νεφρών) μπορεί να διενεργηθεί ορθότοπη μεταμόσχευση ήπατος.]
# Για την Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη, μέχρι σήμερα, χρησιμοποιείται ένας σταθεροποιητής του τετραμερούς της Τρανσθυρετίνης, το Tafamidis. (Αυτό δεν χορηγείται στους ασυμπτωματικούς φορείς)
Το Diflunisal ένα μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες, μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν σταθεροποιητής του τετραμερούς της Τρανσθυρετίνης.
>> Το Tafamidis (VYNDAQEL, VYNDAMAX) έχει δοκιμαστεί και στα δυο είδη ΑTTR Αμυλοείδωσης με πολύ καλά αποτελέσματα.
>> Το Diflunisal (ANALERIC) σε μικρή δόση 250 mg 2 φορές τη μέρα βοηθά κυρίως σε νευρολογικές εκδηλώσεις της Αμυλοείδωσης από Τρανσθυρετίνη.
(Το AG10 ή Acoramidis είναι παρόμοιο με το Tafamidis, υπό διερεύνηση)
# Θεραπείες που μειώνουν τη μετάφραση του mRNA της Τρανσθυρετίνης στην πρωτεΐνη Τρανσθυρετίνη (φυσιολογική και μεταλλαγμένη).
Αυτές προς το παρόν είναι εγκεκριμένες για την πολυνευροπάθεια από κληρονομική Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη (ATTRh amyloidosis).
>> Το Patisiran (Onpattro) και το Vutrisiran (Αmvuttra) είναι siRNA θεραπευτικοί παράγοντες που δρα στο mRNA ώστε να μη δημιουργείται η πρωτεΐνη Τρανσθυρετίνη.
>> Το Inotersen (Tegsedi, AKCEA‐TTR‐LRx) είναι ένα συμπληρωματικό ολιγονεοκλουοτίδιο ASO που δρα στο mRNA ώστε να μη δημιουργείται η πρωτεΐνη Τρανσθυρετίνη.
(Το Eplontersen είναι παρόμοιο με το Inotersen, υπό διερεύνηση)
# Θεραπείες που διασπούν τα ινίδια αμυλοειδούς της Τρανσθυρετίνης:
>> Δοκιμάζεται ο συνδυασμός Doxycycline (αντιβιοτικό) και ursodiol (tauroursodeoxycholic acid).
>> Επίσης δοκιμάζεται αντίσωμα για εξουδετέρωση της ανώμαλα διπλωμένης Τρανσθυρετίνης.
>> Επιπλέον δοκιμάζεται η κατεχίνη Epigallocatechin 3‐gallate που βρίσκεται στο πράσινο τσάι.
ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ ΓΙΑ ΤΙΣ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ
# Το ΒΝΡ ή το NT‐proBNP είναι δυσανάλογα ψηλό συγκριτικά με τα συμπτώματα της καρδιακής ανεπάρκειας.
# Επιπλέον υπάρχει συνεχής μικρού βαθμού (0.1-1 ng/mL) αύξηση της Τροπονίνης, χωρίς να υπάρχει στεφανιαία νόσος. (Αυτή προκαλείται από προοδευτική καταστροφή των μυοκυττάρων)
# Πρόσφατα το Πανεπιστήμιο της Βοστώνης κατηγοριοποίησε την Καρδιακή Αμυλοείδωση σε 3 στάδια ανάλογα με τις τιμές του ΒΝΡ (με όριο >81 pg/mL) και της Τροπονίνης Ι (με όριο > 0.1 ng/mL). Αν δε το ΒΝΡ ξεπερνά τα 700 pg/mL (ΙΙΙβ) η Καρδιακή συμμετοχή είναι πιο μεγάλη.
# Το Υπερηχοκαρδιογράφημα μπορεί να δείχνει ανεξήγητη υπερτροφία αριστερής κοιλίας (+ – της δεξιάς κοιλίας) με κοκκώδες σπινθηρίζων μυοκάρδιο, διάταση κόλπων, πάχυνση των γλωχίνων της μιτροειδούς και τριγλώχινας βαλβίδας, περιοριστική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, πιθανώς στένωση αορτικής βαλβίδας με χαμηλή ροή κλπ.
# Η Καρδιακή μαγνητική τομογραφία (CMR) με σκιαγραφικό δείχνει διάχυτη καθυστερημένη ενίσχυση σήματος (Late Gadolinium Enhancement LGE) στο υπενδοκάρδιο αρχικά, και διατοιχωματική αργότερα.
Στην πιο πάνω καρδιακή μαγνητική τομογραφία φαίνεται εναπόθεση αμυλοειδούς – ινώδους ιστού – καθυστερημένη ενίσχυση σήματος (Late Gadolinium Enhancement LGE) στο υπενδοκάρδιο.
Επιπλέον σ’ αυτήν υπάρχει αύξηση του εξωκυττάριου χώρου (ECV) από την ύπαρξη αμυλοειδούς ανάμεσα στα κύτταρα. Αυτή μπορεί να χρησιμοποιηθεί και για διαδοχική παρακολούθηση της εξέλιξης της νόσου.
Στην πάνω καρδιακή μαγνητική τομογραφία φαίνεται αύξηση του εξωκυττάριου χώρου (ECV) από την ύπαρξη αμυλοειδούς ανάμεσα στα κύτταρα. Η κάτω, σε υπέρτασική καρδιοπάθεια, δείχνει φυσιολογικό εξωκυττάριο χώρο.
# Οι ανώμαλες μονοκλωνικές ελαφρές αλυσίδες των ανοσοσφαιρινών φαίνονται με ηλεκτροφόρηση και ανοσοκαθήλωση ανοσοσφαιρινών στο αίμα και στα ούρα και με εύρεση ελευθέρων ελαφρών αλυσίδων στο αίμα.
# Υπ’ όψιν ότι όσοι παρουσιάζουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια αδιευκρίνιστης σημασίας (MGUS) πρέπει να ελέγχονται συχνά με ΗΚΓμα και Υπερηχοκαρδιογράφημα, επίσης να ελέγχεται το ΒΝΡ, η ύπαρξη λευκωματουρίας, η τιμή της αλκαλικής φωσφατάσης (ηπατική εναπόθεση), ώστε να υπάρξει έγκαιρη αντιμετώπιση αν εμφανιστεί Καρδιακή ή άλλη Αμυλοείδωση.]
# Οι συχνότερες μεταλλάξεις του γονιδίου της Τρανσθυρετίνης προκαλούν αντικατάσταση ενός αμινοξέως με ένα άλλο στην πρωτεΐνη Τρανσθυρετίνη. Συχνότερη είναι η Val30Met που προκαλεί κυρίως πολυνευροπάθεια, ενώ κυρίως μυοκαρδιοπάθεια προκαλούν συχνότερα η Val122Ile, η Thr60Ala, η Ile68Leu και η Leu111Met κλπ.
Πισσαρίδης Κώστας
Καρδιολόγος, Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Αθηνών
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6724183/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1194/
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.120.019840
https://academic.oup.com/eurheartj/article/42/16/1554/6212698
https://www.mdpi.com/2075-4418/11/6/996/htm
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.120.019840
https://www.nature.com/articles/s41408-021-00486-4
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6724183/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30274625/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8228334/
https://link.springer.com/article/10.1007/s11864-020-00738-8
https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2016/07/07/14/59/cardiac-amyloidosis
